Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Initial Pharmacodynamics of a Subcommissural Organ-Spondin-Derived Peptide:A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Single Ascending Dose First-in-Human Study

Introduction This randomized, double-blind, placebo-controlled study in healthy volunteers assessed the safety, tolerability, and pharmacokinetics of single ascending doses of intravenously administered NX210-a linear peptide derived from subcommissural organ-spondin-and explored the effects on blood/urine biomarkers and cerebral activity. Methods Participants in five cohorts (n = 8 each) were randomized to receive a single intravenous dose of NX210 (n = 6 each) (0.4, 1.25, 2.5, 5, and 10 mg/kg) or placebo (n = 2 each); in total, 10 and 29 participants received placebo and NX210, respectively. Blood samples were collected for pharmacokinetics within 180 min post dosing. Plasma and urine were collected from participants (cohorts: 2.5, 5, and 10 mg/kg) for biomarker analysis and electroencephalography (EEG) recordings within 48 h post dosing. Safety/tolerability and pharmacokinetic data were assessed before ascending to the next dose. Results The study included 39 participants. All dosages were safe and well tolerated. All treatment-emergent adverse events (n = 17) were of mild severity and resolved spontaneously (except one with unknown outcome). Twelve treatment-emergent adverse events (70.6%) were deemed drug related; seven of those (58.3%) concerned nervous system disorders (dizziness, headache, and somnolence). The pharmacokinetic analysis indicated a short half-life in plasma (6-20 min), high apparent volume of distribution (1870-4120 L), and rapid clearance (7440-16,400 L/h). In plasma, tryptophan and homocysteine showed dose-related increase and decrease, respectively. No drug dose effect was found for the glutamate or glutamine plasma biomarkers. Nevertheless, decreased blood glutamate and increased glutamine were observed in participants treated with NX210 versus placebo. EEG showed a statistically significant decrease in beta and gamma bands and a dose-dependent increasing trend in alpha bands. Pharmacodynamics effects were sustained for several hours (plasma) or 48 h (urine and EEG). Conclusion NX210 is safe and well tolerated and may exert beneficial effects on the central nervous system, particularly in terms of cognitive processing

Implications de l'acétylcholine et du monoxyde d'azote dans les interactions entre épilepsie-absence et sommeil

LYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Relations sociales dans les services d'intérêt général

Dans le contexte de la promotion et de l'intégration du marché intérieur européen initiées par l'Acte unique, un processus de dérégulation dans les services publics d'intérêt général a été engagé à l'aube des années 1990 au niveau communautaire en vue de favoriser l'émergence d'un grand marché des services à l'échelle européenne. Ce processus de dérégulation avait pour objet d'ouvrir à la concurrence les services d'intérêt général des pays membres qui, jusqu'alors, étaient généralement organisés en monopoles publics et constituaient pour ainsi dire des enclaves nationales échappant à la fois aux règles communes de la concurrence et, de surcroît, au droit commun du travail dans les pays membres. De ce fait même, les directives successives adoptées au niveau communautaire, puis transposées en droit national, ont non seulement modifié les modes de régulation économique, mais plus profondément encore les systèmes de régulation socio-professionnelle et de gestion des ressources humaines de ce secteur, remettant ainsi en question les particularités sociales du service public qui s'étaient affirmées dans la plupart des États membres depuis la fin de la Seconde Guerre mondiale. Tel est l'objet du présent ouvrage qui étudie et compare, principalement à travers le cas de la France et de l'Allemagne qui sont au centre de l'analyse, mais aussi à partir d'autres exemples européens, tels que celui de l'Autriche, de la Grande-Bretagne et de la Suède, les incidences de cette politique de dérégulation sur les relations collectives de travail et le management social des entreprises dans le secteur, désigné désormais sous le terme de services d'intérêt économique général (SIEG). Au-delà des singularités des expériences nationales qui ont marqué la structuration initiale, puis la transformation des anciens services publics, il ressort de l'analyse des effets que la dérégulation a induits dans le champ social un tableau d'ensemble très différencié, dans lequel coexistent des évolutions régressives en termes d'acquis sociaux statutaires, mais également de nouvelles formes d'organisation des rapports de travail Les unes et les autres concourent à la modernisation économique et sociale de ce vaste ensemble qui, incluant des secteurs aussi essentiels que ceux de l'énergie, de la communication et des transports, sont d'une importance vitale pour la compétitivité des économies européennes

SAR156497, an Exquisitely Selective Inhibitor of Aurora Kinases

The Aurora family of serine/threonine kinases is essential for mitosis. Their crucial role in cell cycle regulation and aberrant expression in a broad range of malignancies have been demonstrated and have prompted intensive search for small molecule Aurora inhibitors. Indeed, over 10 of them have reached the clinic as potential anticancer therapies. We report herein the discovery and optimization of a novel series of tricyclic molecules that has led to SAR156497, an exquisitely selective Aurora A, B, and C inhibitor with in vitro and in vivo efficacy. We also provide insights into its mode of binding to its target proteins, which could explain its selectivity