Farmacocinética de los anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales (mAb) representan uno de los grupos terapéuticos de mayor interés en el desarrollo farmacológico. Por toda su complejidad (estructural y funcional), el seguimiento farmacocinético de los fármacos biológicos debería ser imprescindible en la práctica clínica habitual. La absorción de los mAb tras su administración intramuscular o subcutánea se puede producir por vía sanguínea o linfática, y su distribución depende del mecanismo de extravasación, la afinidad del mAb para componentes tisulares y del aclaramiento (Cl) tisular. La eliminación se produce principalmente por proteolisis intracelular tras una endocitosis específica (mediada por receptor) o inespecífica. Por otro lado, la captación y posterior liberación del mAb, la redistribución del flujo sanguíneo por procesos fisiológicos, la formación de complejos y el proceso de reciclaje mediante el receptor de Brambell son los mecanismos fisiológicos que condicionan su variabilidad farmacocinética intraindividual. Además, la inmunogenicidad frente al mAb, el peso del paciente y la cantidad de antígeno diana son los principales factores que afectan a su variabilidad farmacocinética. Palabras clave: Anticuerpo monoclonal, farmacocinética, variabilidad

Individualized infliximab therapy: pharmacokinetic monitoring

Sr. Director: hemos leído con interés el artículo publicado en su revista por Elberdín L et al titulado La monitorización farmacocinética como nueva herramienta para individualizar la terapia anti-TNF1. Nos parece relevante comentar algunos aspectos del tema tratado, con la intención de contribuir a la discusión y ampliarlos, teniendo en cuenta la experiencia en nuestro hospital con la monitorización de Infliximab (IFX) en pacientes afectos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

Causas de falta de respuesta primaria y pérdida de respuesta secundaria a inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa en la artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica que requiere tratamiento a largo plazo. Dado que el daño articular en pacientes con AR habitualmente es progresivo y éstos requieren tratamiento durante largos periodos de tiempo, es necesario un seguimiento a largo plazo para evaluar la eficacia y la seguridad de los tratamientos e intervenciones. Los fármacos biológicos han supuesto un gran avance terapéutico en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias inmunomediadas. La European League Against Rheumatism (EULAR) define la falta de respuesta primaria como una reducción ≤0,6 del Disease Activity Score (DAS) en 28 articulaciones, valorando la velocidad de sedimentación glomerular (DAS28‑VSG) inicial tras 12-24 semanas de tratamiento y la pérdida de respuesta secundaria como un aumento en DAS28-VSG >0,6 o un aumento de actividad de la enfermedad. Uno de los pilares del tratamiento de la AR en la actualidad son los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (iTNFα); sin embargo, se ha descrito que un 33% de los pacientes con AR no responden inicialmente a estos fármacos, y hasta el 30% pierden la respuesta clínica inicial con el tiempo. Esta variabilidad e incapacidad de predecir la respuesta a los iTNFα se ha descrito como intrínseca a la terapia biológica para la AR. Identificar a los pacientes con mayor probabilidad de presentar pérdida de respuesta, tanto primaria como secundaria, podría permitir que un número significativo de ellos alcanzara su objetivo terapéutico realizando los ajustes adecuados. Así, el objetivo principal de este estudio es la revisión de la evidencia que incluya información sobre las causas de falta o pérdida de respuesta, así como de los factores que influyen en la predicción de la respuesta a los iTNFα en la AR. Palabras clave: Artritis reumatoide, agente biológico, monitorización farmacocinética

Monitorización de agentes biológicos en la artritis reumatoide

Los fármacos biológicos se han convertido en agentes clave para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID). Sin embargo, la terapia biológica está condicionada por la gran variabilidad farmacocinética (PK) inter/ intraindividual. La monitorización terapéutica (TDM), basada en las concentraciones de fármaco biológico y los anticuerpos antifármaco, es una herramienta apropiada para la optimización del tratamiento de las IMID con el objetivo de individualizar la posología para cada paciente. Así, la determinación de concentraciones plasmáticas de los agentes biológicos, junto con la interpretación de los valores clínicos y analíticos, permitiría una evaluación global del estado del paciente, optimizar la exposición al fármaco y mejorar la respuesta clínica. La monitorización de concentraciones plasmáticas se puede realizar en caso de no respuesta (TDM reactiva) o en caso de remisión para mantener una exposición al fármaco adecuada (TDM proactiva). En este artículo se resume la información disponible sobre la TDM de los agentes biológicos para la optimización del tratamiento de la artritis reumatoide (AR). A pesar de la evidencia disponible sobre la asociación entre las concentraciones séricas de fármacos y el resultado clínico en AR, se requieren más datos PK y de coste-efectividad que permitan obtener más información para consolidar la TDM como una intervención en reumatología. Palabras clave: Artritis reumatoide, agente biológico, monitorización farmacocinética

Individualización posológica de natalizumab en la esclerosis múltiple remitente recurrente

La esclerosis multiple (EM) es la enfermedad autoinmune, inflamatoria, cronica y degenerativa mas prevalente a nivel mundial, cuya forma mas frecuente es la EM remitente recurrente (EMRR). Para el manejo de la EMRR grave se aprobo natalizumab, un anticuerpo monoclonal IgG4 que se une a la integrina 41 de la superficie de los leucocitos, impidiendo que migren al sistema nervioso central. Con la dosis fija intravenosa aprobada, de 300 mg cada 4 semanas, se ha comprobado que mas del 90% de los pacientes alcanzan concentraciones sericas preinfusion de NTZ >10 μg/mL, cuando la eficacia se ha demostrado con unos niveles de 2,5-10 μg/mL. Una concentracion plasmatica de NTZ de 2,5 μg/mL asegura una ocupacion del 50% de la biofase y demuestra una eficacia terapeutica, mientras que tasas de ocupacion del 20-40% se han relacionado con un aumento de la actividad de la enfermedad. Palabras clave: Esclerosis multiple, natalizumab, farmacocinétic

Beneficial effect of corticosteroids in preventing mortality in patients receiving tocilizumab to treat severe COVID-19 illness

Objectives: To assess the characteristics and risk factors for mortality in patients with severe coronavirus disease-2019 (COVID-19) treated with tocilizumab (TCZ), alone or in combination with corticosteroids (CS). Methods: From March 17 to April 7, 2020, a real-world observational retrospective analysis of consecutive hospitalized adult patients receiving TCZ to treat severe COVID-19 was conducted at our 750-bed university hospital. The main outcome was all-cause in-hospital mortality. Results: A total of 1,092 patients with COVID-19 were admitted during the study period. Of them, 186 (17%) were treated with TCZ, of which 129 (87.8%) in combination with CS. Of the total 186 patients, 155 (83.3 %) patients were receiving noninvasive ventilation when TCZ was initiated. Mean time from symptoms onset and hospital admission to TCZ use was 12 (±4.3) and 4.3 days (±3.4), respectively. Overall, 147 (79%) survived and 39 (21%) died. By multivariate analysis, mortality was associated with older age (HR = 1.09, p < 0.001), chronic heart failure (HR = 4.4, p = 0.003), and chronic liver disease (HR = 4.69, p = 0.004). The use of CS, in combination with TCZ, was identified as a protective factor against mortality (HR = 0.26, p < 0.001) in such severe COVID-19 patients receiving TCZ. No serious superinfections were observed after a 30-day follow-up. Conclusions: In patients with severe COVID-19 receiving TCZ due to systemic host-immune inflammatory response syndrome, the use of CS in addition to TCZ therapy, showed a beneficial effect in preventing in-hospital mortality

Disease-modifying treatments for patients with multiple sclerosis in Spain

[spa] La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante crónica del sistema nervioso central y discapacitante a largo plazo. Existen diferentes tratamientos modificadores de la enfermedad. Estos pacientes, a pesar de ser generalmente jóvenes, tienen una elevada comorbilidad y riesgo de polimedicación por su compleja sintomatología y discapacidad. Objetivo principal: determinar el tipo de tratamiento modificador de la enfermedad en los pacientes atendidos en servicios de farmacia de hospitales españoles. Objetivos secundarios: Conocer los tratamientos concomitantes, determinar la prevalencia de la polifarmacia, identificar la prevalencia de interacciones y analizar la complejidad farmacoterapéutica. Método: estudio observacional, transversal y multicéntrico. Se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico de esclerosis múltiple y tratamiento modificador de la enfermedad activo a los que se atendió en las consultas de pacientes externos o en los hospitales de día durante la segunda semana de febrero 2021. Se recogieron: el tratamiento modificador, las comorbilidades y los tratamientos concomitantes para determinar el patrón de multimorbilidad, polifarmacia, complejidad farmacoterapéutica (Medication Regimen Complexity Index) e interacciones medicamentosas. Resultados: se incluyeron 1.407 pacientes de 57 centros de 15 Comunidades Autónomas. La forma de presentación de la enfermedad más frecuente fue la forma remitente recurrente (89,3%). El tratamiento modificador de la enfermedad más prescrito fue dimetilfumarato (19,1%), seguido de teriflunomida (14,0%). De los tratamientos modificadores parenterales, los 2 más prescritos fueron el acetato de glatiramero y el natalizumab con un 11,1 y 10,8% respectivamente. El 24,7% de los pacientes tenían una comorbilidad y el 39,8% al menos 2 comorbilidades. El 13,3% pertenecía al menos a uno de los patrones definidos de multimorbilidad y el 16,5% pertenecían a 2 o más patrones. Los tratamientos concomitantes prescritos fueron los psicofármacos (35,5%), los antiepilépticos (13,9%) y los antihipertensivos y fármacos para enfermedades cardiovasculares (12,4%). La presencia de la polifarmacia fue del 32,7% y de la polifarmacia extrema el 8,1%. La prevalencia de interacciones fue del 14,8%. La mediana de complejidad farmacoterapéutica fue de 8,0 (IQR: 3,3 – 15,0). Conclusiones: se ha descrito el tratamiento modificador de la enfermedad de los pacientes con esclerosis múltiple atendidos en los servicios de farmacia españoles y se ha caracterizado los tratamientos concomitantes, la prevalencia de polifarmacia, las interacciones, y su complejidad farmacoterapéutica[eng] Multiple sclerosis is a chronic demyelinating disease of the central nervous system and long-term disabling. Different disease-modifying treatments are available. These patients, despite being generally young, have high comorbidity and risk of polymedication due to their complex symptomatology and disability. Objective primary: To determine the type of disease-modifying treatment in patients seen in Spanish hospital pharmacy departments. Secondary objectives: To determine concomitant treatments, determine the prevalence of polypharmacy, identify the prevalence of interactions and analyse pharmacotherapeutic complexity. Method: Observational, cross-sectional, multicentre study. All patients with a diagnosis of multiple sclerosis and active disease-modifying treatment who were seen in outpatient clinics or day hospitals during the second week of February 2021 were included. Modifying treatment, comorbidities and concomitant treatments were collected to determine multimorbidity pattern, polypharmacy, pharmacotherapeutic complexity (Medication Regimen Complexity Index) and drug-drug interactions. Results: 1,407 patients from 57 centres in 15 autonomous communities were included. The most frequent form of disease presentation was the relapsing remitting form (89.3%). The most prescribed disease-modifying treat-ment was dimethyl fumarate (19.1%), followed by teriflunomide (14.0%). Of the parenteral disease-modifying treatments, the two most prescribed were glatiramer acetate and natalizumab with 11.1% and 10.8%. 24.7% of the patients had one comorbidity and 39.8% had at least 2 comorbidities. 13.3% belonged to at least one of the de-fined patterns of multimorbidity and 16.5% belonged to 2 or more patterns. The concomitant treatments pre-scribed were psychotropic drugs (35.5%); antiepileptic drugs (13.9%) and antihypertensive drugs and drugs for cardiovascular pathologies (12.4%). The presence of polypharmacy was 32.7% and extreme polypharmacy 8.1%. The prevalence of interactions was 14.8%. Median pharmacotherapeutic complexity was 8.0 (IQR: 3.3 - 15.0). Conclusions: We have described the disease-modifying treatment of patients with multiple sclerosis seen in Spanish pharmacy services and characterised concomitant treatments, the prevalence of polypharmacy, interac-tions, and their complexity

Pragmatic, open-label, single-center, randomized, phase II clinical trial to evaluate the efficacy and safety of methylprednisolone pulses and tacrolimus in patients with severe pneumonia secondary to COVID-19: the TACROVID trial protocol

Introduction: Some COVID-19 patients evolve to severe lung injury and systemic hyperinflammatory syndrome triggered by both the coronavirus infection and the subsequent host-immune response. Accordingly, the use of immunomodulatory agents has been suggested but still remains controversial. Our working hypothesis is that methylprednisolone pulses and tacrolimus may be an effective and safety drug combination for treating severe COVID-19 patients. Methods: and analysis: TACROVID is a randomized, open-label, single-center, phase II trial to evaluate the ef- ficacy and safety of methylprednisolone pulses and tacrolimus plus standard of care (SoC) versus SoC alone, in patients at advanced stage of COVID-19 disease with lung injury and systemic hyperinflammatory response. Patients are randomly assigned (1:1) to one of two arms (42 patients in each group). The primary aim is to assess the time to clinical stability after initiating randomization. Clinical stability is defined as body temperature≤37.5 ◦C, and PaO2/FiO2 > 400 and/or SatO2/FiO2 > 300, and respiratory rate ≤24 rpm; for 48 consecutive hours. Discussion: Methylprednisolone and tacrolimus might be beneficial to treat those COVID-19 patients progressing into severe pulmonary failure and systemic hyperinflammatory syndrome. The rationale for its use is the fast effect of methylprednisolone pulses and the ability of tacrolimus to inhibit both the CoV-2 replication and the secondary cytokine storm. Interestingly, both drugs are low-cost and can be manufactured on a large scale; thus, if effective and safe, a large number of patients could be treated in developed and developing countries

Methylprednisolone Pulses Plus Tacrolimus in Addition to Standard of Care vs. Standard of Care Alone in Patients With Severe COVID-19. A Randomized Controlled Trial

Introduction: Severe lung injury is triggered by both the SARS-CoV-2 infection and the subsequent host-immune response in some COVID-19 patients. Methods: We conducted a randomized, single-center, open-label, phase II trial with the aim to evaluate the efficacy and safety of methylprednisolone pulses and tacrolimus plus standard of care (SoC) vs. SoC alone, in hospitalized patients with severe COVID-19. The primary outcome was time to clinical stability within 56 days after randomization. Results: From April 1 to May 2, 2020, 55 patients were prospectively included for subsequent randomization; 27 were assigned to the experimental group and 28 to the control group. The experimental treatment was not associated with a difference in time to clinical stability (hazard ratio 0.73 [95% CI 0.39-1.37]) nor most secondary outcomes. Median methylprednisolone cumulative doses were significantly lower (360 mg [IQR 360-842] vs. 870 mg [IQR 364-1451]; p = 0.007), and administered for a shorter time (median of 4.00 days [3.00-17.5] vs. 18.5 days [3.00-53.2]; p = 0.011) in the experimental group than in the control group. Although not statistically significant, those receiving the experimental therapy showed a numerically lower all-cause mortality than those receiving SoC, especially at day 10 [2 (7.41%) vs. 5 (17.9%); OR 0.39 (95% CI 0.05-2.1); p = 0.282]. The total number of non-serious adverse events was 42 in each the two groups. Those receiving experimental treatment had a numerically higher rate of non-serious infectious adverse events [16 (38%) vs. 10 (24%)] and serious infectious adverse events [7 (35%) vs. 3 (23%)] than those receiving SoC. Conclusions: The combined use of methylprednisolone pulses plus tacrolimus, in addition to the SoC, did not significantly improve the time to clinical stability or other secondary outcomes compared with the SoC alone in severe COVID-19. Although not statistically significant, patients receiving the experimental therapy had numerically lower all-cause mortality than those receiving SoC, supporting recent non-randomized studies with calcineurin inhibitors. It is noteworthy that the present trial had a limited sample size and several other limitations. Therefore, further RCTs should be done to assess the efficacy and safety of tacrolimus to tackle the inflammatory stages of COVID-19