Quantum AdS_5 x S^5 superstring in the AdS light-cone gauge

We consider the AdS_5 x S^5 superstring in the light-cone gauge adapted to a massless geodesic in AdS5 in the Poincare patch. The resulting action has a relatively simple structure which makes it a natural starting point for various perturbative quantum computations. We illustrate the utility of this AdS light-cone gauge action by computing the 1-loop and 2-loop corrections to the null cusp anomalous dimension reproducing in a much simpler and efficient way earlier results obtained in conformal gauge. This leads to a further insight into the structure of the superstring partition function in non-trivial background.Comment: 21pages, Late

The Enterovirus 71 A-particle Forms a Gateway to Allow Genome Release: A CryoEM Study of Picornavirus Uncoating

Since its discovery in 1969, enterovirus 71 (EV71) has emerged as a serious worldwide health threat. This human pathogen of the picornavirus family causes hand, foot, and mouth disease, and also has the capacity to invade the central nervous system to cause severe disease and death. Upon binding to a host receptor on the cell surface, the virus begins a two-step uncoating process, first forming an expanded, altered "A-particle", which is primed for genome release. In a second step after endocytosis, an unknown trigger leads to RNA expulsion, generating an intact, empty capsid. Cryo-electron microscopy reconstructions of these two capsid states provide insight into the mechanics of genome release. The EV71 A-particle capsid interacts with the genome near the icosahedral two-fold axis of symmetry, which opens to the external environment via a channel ~10 Å in diameter that is lined with patches of negatively charged residues. After the EV71 genome has been released, the two-fold channel shrinks, though the overall capsid dimensions are conserved. These structural characteristics identify the two-fold channel as the site where a gateway forms and regulates the process of genome release. © 2013 Shingler et al

The S phase checkpoint promotes the Smc5/6 complex dependent SUMOylation of Pol2, the catalytic subunit of DNA polymerase ε

Replication fork stalling and accumulation of single-stranded DNA trigger the S phase checkpoint, a signalling cascade that, in budding yeast, leads to the activation of the Rad53 kinase. Rad53 is essential in maintaining cell viability, but its targets of regulation are still partially unknown. Here we show that Rad53 drives the hyper-SUMOylation of Pol2, the catalytic subunit of DNA polymerase ε, principally following replication forks stalling induced by nucleotide depletion. Pol2 is the main target of SUMOylation within the replisome and its modification requires the SUMO-ligase Mms21, a subunit of the Smc5/6 complex. Moreover, the Smc5/6 complex co-purifies with Pol ε, independently of other replisome components. Finally, we map Pol2 SUMOylation to a single site within the N-terminal catalytic domain and identify a SUMO-interacting motif at the C-terminus of Pol2. These data suggest that the S phase checkpoint regulate Pol ε during replication stress through Pol2 SUMOylation and SUMO-binding abilit

Left ventricular T2 distribution in Duchenne Muscular Dystrophy

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Although previous studies have helped define the natural history of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)-associated cardiomyopathy, the myocardial pathobiology associated with functional impairment in DMD is not yet known.</p> <p>The objective of this study was to assess the distribution of transverse relaxation time (T2) in the left ventricle (LV) of DMD patients, and to determine the association of myocardial T2 heterogeneity to the severity of cardiac dysfunction. DMD patients (n = 26) and normal control subjects (n = 13) were studied by Cardiovascular Magnetic Resonance (CMR). DMD subject data was stratified based on subject age and LV Ejection Fraction (EF) into the following groups: A (<12 years old, n = 12); B (≥12 years old, EF ≤ 55%, n = 8) and C (≥12 years old, EF = 55%, n = 6). Controls were also stratified by age into Groups N1 (<12 years, n = 6) and N2 (>12 years, n = 5). LV mid-slice circumferential myocardial strain (ε_cc) was calculated using tagged CMR imaging. T2 maps of the LV were generated for all subjects using a black blood dual spin echo method at two echo times. The Full Width at Half Maximum (<it>FWHM</it>) was calculated from a histogram of LV T2 distribution constructed for each subject.</p> <p>Results</p> <p>In DMD subject groups, <it>FWHM </it>of the T2 histogram rose progressively with age and decreasing EF (Group A <it>FWHM</it>= 25.3 ± 3.8 ms; Group B <it>FWHM</it>= 30.9 ± 5.3 ms; Group C <it>FWHM</it>= 33.0 ± 6.4 ms). Further, <it>FWHM </it>was significantly higher in those with reduced circumferential strain (|ε_cc| ≤ 12%) (Group B, and C) than those with |ε_cc| > 12% (Group A). Group A <it>FWHM </it>was not different from the two normal groups (N1 <it>FWHM </it>= 25.3 ± 3.5 ms; N2 <it>FWHM</it>= 24.0 ± 7.3 ms).</p> <p>Conclusion</p> <p>Reduced EF and ε_cccorrelates well with increased T2 heterogeneity quantified by <it>FWHM</it>, indicating that subclinical functional impairments could be associated with pre-existing abnormalities in tissue structure in young DMD patients.</p

Autologous glioma cell vaccine admixed with interleukin-4 gene transfected fibroblasts in the treatment of patients with malignant gliomas

Background: The prognosis for malignant gliomas remains dismal. We addressed the safety, feasibility and preliminary clinical activity of the vaccinations using autologous glioma cells and interleukin (IL)-4 gene transfected fibroblasts. Methods: In University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI) protocol 95-033, adult participants with recurrent glioblastoma multiforme (GBM) or anaplastic astrocytoma (AA) received gross total resection (GTR) of the recurrent tumors, followed by two vaccinations with autologous fibroblasts retrovirally transfected with TFG-IL4-Neo-TK vector admixed with irradiated autologous glioma cells. In UPCI 99-111, adult participants with newly diagnosed GBM or AA, following GTR and radiation therapy, received two intradermal vaccinations with the TFG-IL4-Neo-TK-transfected fibroblasts admixed with type-1 dendritic cells (DC) loaded with autologous tumor lysate. The participants were evaluated for occurrence of adverse events, immune response, and clinical response by radiological imaging. Results and Discussion: In UPCI 95-033, only 2 of 6 participants received the vaccinations. Four other participants were withdrawn from the trial because of tumor progression prior to production of the cellular vaccine. However, both participants who received two vaccinations demonstrated encouraging immunological and clinical responses. Biopsies from the local vaccine sites from one participant displayed IL-4 dose-dependent infiltration of CD4+ as well as CD8+ T cells. Interferon (IFN)-γ Enzyme-Linked Immuno-SPOT (ELISPOT) assay in another human leukocyte antigen (HLA)-A2+ participant demonstrated systemic T-cell responses against an HLA-A2-restricted glioma-associated antigen (GAA) epitope EphA2883-891. Moreover, both participants demonstrated clinical and radiological improvement with no evidence of allergic encephalitis, although both participants eventually succumbed with the tumor recurrence. In 99-111, 5 of 6 enrolled participants received scheduled vaccinations with no incidence of major adverse events. Monocyte-derived DCs produced high levels of IL-12 p70. Treatment was well tolerated; however, we were unable to observe detectable IFN-γ post-vaccine responses or prolonged progression-free survival in these participants. Conclusion: Feasibility challenges inherent in the generation of a patient-specific gene transfection-based vaccine strongly suggests the need for more practical formulations that would allow for the timely administration of vaccines. Nevertheless, successful generation of type-1 DCs and preliminary safety in the current study provide a strong rationale for further efforts to develop novel glioma vaccines. © 2007 Okada et al; licensee BioMed Central Ltd

COPI Is Required for Enterovirus 71 Replication

Enterovirus 71 (EV71), a member of the Picornaviridae family, is found in Asian countries where it causes a wide range of human diseases. No effective therapy is available for the treatment of these infections. Picornaviruses undergo RNA replication in association with membranes of infected cells. COPI and COPII have been shown to be involved in the formation of picornavirus-induced vesicles. Replication of several picornaviruses, including poliovirus and Echovirus 11 (EV11), is dependent on COPI or COPII. Here, we report that COPI, but not COPII, is required for EV71 replication. Replication of EV71 was inhibited by brefeldin A and golgicide A, inhibitors of COPI activity. Furthermore, we found EV71 2C protein interacted with COPI subunits by co-immunoprecipitation and GST pull-down assay, indicating that COPI coatomer might be directed to the viral replication complex through viral 2C protein. Additionally, because the pathway is conserved among different species of enteroviruses, it may represent a novel target for antiviral therapies

PREVALÊNCIA DA FUSÃO BCR-ABL1 P210 EM AMOSTRAS LABORATORIAIS

Introdução: O gene BCR-ABL é atualmente visto como marca registrada da Leucemia Mieloide Crônica (LMC), responsável por 15% das leucemias adultas. Pode também ser encontrado em casos de Leucemia Linfoide Aguda (LLA). Esses casos são definidos pela presença do Cromossomo Filadélfia (Ph), produto resultante de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22 (t9;22) que dá origem a um gene de fusão BCR-ABL1. Os mRNAs de fusão b2a2, b3a2, b2a3 e b3a3 codificam a proteína de fusão p210 e e1a2 e e1a3 codificam p190. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência da fusão BCR-ABL e das variantes de transcrição em amostras de um laboratório de grande porte no Brasil. Material e métodos: Avaliamos a prevalência da fusão BCR-ABL1 p210 e a frequência das variantes de transcrição em amostras laboratoriais coletadas de diversas regiões do Brasil no período de 01/2023 a 12/2023, totalizando 412 amostras. As amostras foram submetidas a RT-PCR qualitativo multiplex para detecção e diferenciação entre os transcritos p210 (b2a2, b3a2, b3a3 e b2a3). Os dados foram analisados respeitando a Lei n° 13.709/2018, garantindo a confidencialidade dos dados dos pacientes. Resultados e discussão: Em um total de 412 amostras processadas no ano de 2023 para pesquisa diagnóstica do transcrito p210, apenas 17% (72 amostras) foram detectadas. Entre seus mRNAs de fusão, 28 amostras foram detectadas para b2a2 (7%), 35 para b3a2 (8%) e 9 para b2a2/b3a2 (2%). Dos resultados positivos 56% das amostras pertenciam ao sexo masculino (n = 40) e 75% (n = 54) eram amostras de pacientes adultos. O diagnóstico da LMC ocorre com maior frequência na fase adulta. Foi observada uma maior prevalência do transcrito b3a2 do que b2a2 nas amostras analisadas, assim como em diversos estudos publicados previamente (Ayatollahi H et al. 2018; Iqbal Z et al. 2011). Conclusão: Este estudo mostrou uma maior frequência de transcritos b3a2 do que b2a2 em amostras coletadas de diversas regiões do Brasil. A detecção e diferenciação do transcrito de fusão em pacientes com leucemia é importante para o auxílio no prognóstico e na escolha da terapia alvo que consequentemente refletem na resposta do paciente, além da necessidade convencional de monitorar a resposta ao tratamento

NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS COM COEXISTÊNCIA DA TRANSLOCAÇÃO BCR-ABL1 P190 E MUTAÇÃO ATIVADORA DA TIROSINA QUINASE JAK2V617F EM AMOSTRAS LABORATORIAIS

Introdução: A classificação de neoplasias mieloproliferativas surgem de células-tronco hematopoiéticas com sinalização de tirosina quinase alterada somaticamente. Sua classificação se baseia em características hematológicas, histopatológicas e moleculares. Das classificações moleculares, a pesquisa da translocação BCR–ABL1 e JAK2V617F são as principais utilizadas, embora sua presença seja considerada exclusiva, alguns artigos relatam casos com BCR–ABL1 e JAK2V617F concomitantes. Objetivo: O objetivo deste estudo foi identificar a presença concomitante da translocação BCR–ABL1 p190 e JAK2V617F em amostras de um laboratório de grande porte no Brasil. Material e métodos: Foram analisadas 2462 amostras laboratoriais de sangue total e medula óssea coletadas de diversas regiões do Brasil no período de 01/2023 a 12/2023. As amostras foram submetidas a RT-PCR qualitativo multiplex para detecção e diferenciação entre os transcritos p210 (b2a2, b3a2, b3a3 e b2a3) e p190 (e1a2 e e1a3). Além disso, para pesquisa da mutação JAK2V617F, as amostras foram processadas pela técnica de PCR em tempo real. Os dados foram analisados respeitando a Lei n° 13.709/2018, garantindo a confidencialidade dos dados dos pacientes. Resultados e discussão: Em um total de 2462 amostras processadas no ano de 2023 para pesquisa diagnóstica da mutação JAK2V617F, 26% (n = 639) foram detectadas. Não houve diferença significativa entre sua prevalência no sexo masculino e feminino e a maior frequência das amostras com a mutação JAK2V617F foram em idosos (n = 352) e adultos (n = 252). Destas amostras, uma paciente do sexo feminino com 65 anos de idade obteve resultado detectados para JAK2V617F e BCR–ABL1 p190 identificados simultaneamente no diagnóstico inicial. A mutação JAK2V617F está presente em grande parte dos casos de Policitemia Vera, trombocitemia essencial e mielofibrose. Fortuitamente não se encontra em quadros de leucemia mieloide crônica, mas alguns autores já reportaram a coexistência com a oncoproteína p210BCR−ABL como o estudo de Gaocci e colaboradores (2010) que reportou pela primeira vez na literatura a coexistência de JAK2V617F e p190BCR−ABL em um quadro de LMC. Conclusão: Embora incomum, é importante estar ciente da combinação genética potencialmente desordenada (BCR-ABL e JAK2V617F), que reflete diretamente no perfil de resistência à terapia ou progressão da doença. Com a detecção concomitante de JAK2V617F e BCR-ABL1 comumente é indicada terapia combinada para redução da linhagem eritróide e redução da carga leucêmica. O aconselhável para diagnóstico de neoplasias mieloproliferativas é que seja realizado a triagem da mutação JAK2V617F juntamente com testes de detecção da translocação BCR-ABL1, devido a possível presença de eventos leucemogênicos

PREVALÊNCIA DA FUSÃO BCR-ABL1 P190 EM AMOSTRAS LABORATORIAIS

Introdução: As duas principais isoformas da tirosina quinase BCR-ABL oncogênica p210 e p190, são expressas na translocação do Cromossomo Filadélfia (Ph), produto resultante de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22 (t9;22) que dá origem a um gene de fusão BCR-ABL1. Enquanto p210 é um marcador diagnóstico prevalente em Leucemia Mieloide Crônica, o p190 está mais frequentemente associado às Leucemias Linfoblásticas Agudas. O mRNA de fusão e1a2 e e1a3 codificam p190. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência da fusão BCR-ABL p190 e a frequência das variantes e1a2 e e1a3 em amostras de um laboratório de grande porte no Brasil. Material e métodos: Avaliamos a prevalência da fusão BCR-ABL1 p190 e a frequência das variantes de transcrição em amostras laboratoriais coletadas de diversas regiões do Brasil no período de 01/2023 a 12/2023, totalizando 338 amostras. As amostras foram submetidas a RT-PCR qualitativo multiplex para detecção do transcrito p190. Os dados foram analisados respeitando a Lei n°13.709/2018, garantindo a confidencialidade dos dados dos pacientes. Resultados e discussão: Em um total de 338 amostras processadas no ano de 2023 para pesquisa diagnóstica do transcrito BCR-ABL1, apenas 1% (2 amostras) foram detectadas para o mRNA de fusão e1a2. Dos resultados detectados, 100% das amostras pertenciam ao sexo masculino (n = 2), destas amostras, uma era de adulto com 51 anos e a outra de criança com 7 anos de idade. Em ambos os casos, os pacientes estavam em pesquisa diagnóstica para LLA. Em um estudo de Azevedo e colaboradores (2014) também encontraram uma maior prevalência no sexo masculino com uma idade média de 33 anos em pacientes com LLA. Conclusão: O estudo teve uma maior frequência de casos de LLA com mRNA de fusão e1a2 no sexo masculino. A identificação do transcrito de fusão em pacientes com leucemia é importante para um melhor entendimento do prognóstico e da resposta à terapia