Pharmakogenetik der Wachstumshormonsubstitution bei Hypophysenvorderlappeninsuffizienz: Der Collagen-I-alpha-1-SP1-Polymorphismus

Es besteht ein COLIa1-SP1-Polymorphismus assoziierter Effekt auf die individuell subkutan applizierte benötigte hGH-Dosis bei GH-defizienten adulten Patienten. TT-homozygote Polymorphismus-Genotypen (5%) benötigen eine signisfikant niedrigere hGH-Dosis als die GG-homozygoten Genotypen (GG 65%, GT 30%). Erklärungsthese: Veränderung der subkutenen Kollagenstruktur und damit Diffusionskapazität aufgrund einer Veränderung des COLIa1/COLIa2-Quotienten

Experimentelle Untersuchungen zur Einführung der endosonographisch gesteuerten laserinduzierten Thermotherapie (LITT) - Dosis-Wirk Prinzip und Monitoringverfahren

Im Rahmen der Studie wurde die Durchführbarkeit der endosonographisch gesteuerten laserinduzierten Thermotherapie an ex vivo Leber- und Pankreasgewebe vom Schwein mittel Nd:YAG-Laser untersucht. Als minimal-invasive Behandlungsmethode von neuroendokrinen Tumoren des Pankreas wurde das Verfahren auf seine Eignung überprüft. Es konnten für alle Versuche charakteristische und reproduzierbare Koagulationsnekrosen erzielt werden. Die Endosonographie als Monitoringverfahren stellte sich zur Applikatorplazierung sowie zur Verlaufsbeobachtung als geeignete Methode dar

Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter

Wachstumshormon (growth hormone, GH) beeinflusst neben dem Wachstum u.a. Stoffwechselvorgänge, das Immunsystem, die Leistungsfähigkeit und auch die Lebensqualität des Menschen. Seit 1995 ist gentechnisch synthetisiertes GH zur Behandlung Erwachsener mit einem Wachstumshormonmangel (GHD) in Deutschland zugelassen. Die Zulassungsstudie für Genotropin(1992-1994) hatte durch positive Effekte der Therapie auf die somatische und psychische Situation der Patienten die Hoffnung auf eine vollständige Wiederherstellung des körperlichen Gleichgewichtes durch die GH-Behandlung bei Patienten mit GHDA geweckt. Die Substitutionsbehandlung beeinflusst metabolische Parameter wie den Glucosestoffwechsel, die manifeste Hypercholesterinämie und den LDL/HDL-Quotienten ebenso wie den körperlichen Status und das psychische Wohlbefinden positiv. In dieser Untersuchung fand sich kein Hinweis für eine Induktion von Neoplasien oder Rezidiv-Hypophysentumoren, eine Veränderung der Inzidenz der kardio- und zerebrovaskulären Mortalität war nicht zu verzeichnen. Hier wäre zur realen Beurteilung eine noch längere Beobachtungszeit in einer größeren Patientengruppe wünschenswert. Hinsichtlich der Lebenssituation waren keine sicheren Einflüsse der Behandlung abgrenzbar. Unerwünschte Ereignisse traten nach Beendigung der Zulassungsstudie bei Fortführung der GH-Therapie mit einer adäquaten, am altersentsprechenden mittleren IGF 1-Wert orientierten Dosis nur vereinzelt auf

Untersuchung zur Assoziation des Wachstumshormon-Rezeptor-Deletion-Exon 3(GHRd3)-Polymorphismus mit dem Auftreten von Brustkrebs

Der in der Bevölkerung mit einer Allelfrequenz von 25-32% vorkommende Wachstumshormonrezeptor-Deletion-Exon 3-linebreak Polymorphismus (GHRd3) verfügt im Vergleich zur normalen Rezeptorform mit Expression von Exon 3 (GHRfl) über eine erhöhte Bioaktivität. Die Tatsache, dass Wachstumshormon sowie Wachstumshormonrezeptor lokal im Brustdrüsengewebe gebildet werden und ihre Expression bei malignen Erkrankungen der Brustdrüse gesteigert ist, führt zu der Vermutung, dass das endogene Wachstumshormon einen ähnlichen wachstumsfördernden Effekt über die GHRd3-Isoform auf das Brustdrüsengewebe ausüben und somit zur Entstehung von Brustkrebs beitragen könnte. Ziel war es, eine mögliche Assoziation des GHRd3-Polymorphismus mit dem Auftreten von Brustkrebs zu untersuchen und dabei eine weitere genetische Einflussgröße für die Erkrankung zu detektieren. Es wurden 125 Probandinnen mit positiver Brustkrebsanamnese sowie 125 Probandinnen ohne bisherige maligne Erkrankungen und ohne Brustkrebs in der Familienanamnese als Kontrollkollektiv rekrutiert. Zur Bestimmung des GHRd3-Polymorphismus wurde eine LightCyclertexttrademark-PCR mit Schmelzkurvenanalyse durchgeführt. Klinische Daten wie Alter, Erkrankungsalter, Raucheranamnese etc. wurden mittels Fragebogen erhoben. Die Messung der IGF-1-linebreak Serumkonzentration wurde mit AMP-IGF-I-ELISA nach standardisiertem Protokoll durchgeführt. Die statistische Auswertung erfolgte mithilfe einer Software des Helmholtz Zentrum München, einer Software De Finetti Generator der MEB Universität Bonn sowie mit SPSS. Die GHRd3-Allelfrequenz bei Probandinnen mit Brustkrebs lag bei 30,4% und im Kontrollkollektiv bei 28%. 50,4% der Probandinnen mit positiver Brustkrebsanamnese waren homozygot für den Genotyp fl/fl, 38,4% heterozygot für fl/d3 und 11,2% homozygot für d3/d3. In der Kontrollgruppe zeigten 52% den Genotyp fl/fl, 40% den Genotyp fl/d3 und 8% den Genotyp d3/d3. Es wurde eine Odds Ratio für Brustkrebs von Trägern mindestens eines GHRd3-Allels im Vergleich zu Trägern ohne GHRd3-Allel von 1,066 (95%-KI 0,649-1,75; p=0,80) errechnet. Probandinnen mit Brustkrebs und Kontrollen unterschieden sich im Hinblick auf die mittlere IGF-1-Serumkonzentration (p=0,26), dem BMI (P=0,4) und der Einnahme von Hormonersatztherapie (p=0,41) nicht signifikant voneinander. Signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen gab es bezüglich dem Alter (p<0,001) der Körpergröße (p=0,009), dem mittleren Gewicht (p=0,019), den gerauchten pack years (p=0,035) sowie der Einnahme von Kontrazeptiva (p<0,001) und dem Vorliegen weiterer maligner Erkrankungen in der Familie (p<0,001). Träger mindestens eines GHRd3-Allels unterschieden sich von Non-GHRd3-Allelträgern nicht signifikant bezüglich dem Erkrankungsalter an Brustkrebs (p=0,53), der mittleren IGF-1-Serumkonzentration (p=0,50), der Körpergröße (p=0,92), dem Gewicht (p=0,09), dem BMI (p=0,27), den konsumierten pack years (p=0,51), der Einnahme von Kontrazeptiva (p=0,12) oder Hormonersatztherapie (p=0,41), und nicht in dem Vorliegen von malignen Erkrankungen (p=0,52) bzw. von Brustkrebs in der Familie (0,85). Es konnte keine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Wachstumshormonrezeptor-Deletion-Exon 3-linebreak Polymorphismus (GHRd3) und dem Auftreten von Brustkrebs nachgewiesen werden. Das Vorliegen von GHRd3 ist in dieser Studie nicht mit einem jüngeren Erkrankungsalter assoziiert, die Anzahl homozygoter GHRd3-Träger mit Brustkrebs war jedoch sehr gering. Weitere Untersuchungen mit größeren Studienkollektiven sind erforderlich. Die in dieser Studie gefundene Assoziation zwischen Körpergröße und Brustkrebs wirft Fragen bezüglich des Zusammenhangs zwischen somatotroper Achse, die ebenso wie Ernährungsfaktoren und genetischen Faktoren Einfluss auf die Körpergröße bei Kindern und Erwachsenen haben und der Entstehung von malignen Erkrankungen auf, die weiterer Klärung bedürfen