Основы изучения безопасности лекарственных средств. Спектр редких и неожиданных неблагоприятных реакций бисфосфонатов

The paper presents a classification of adverse drug reactions and their characteristics. Bisphophonates (BP) that are have been prescribed for more than 30 years to prevent and treat all forms of osteoporosis (OP) and recognized as first-line drugs for its treatment are used as an example to see the history of investigating rare and unexpected adverse reactions. The direct correlation between the rare adverse reactions of Ps and their use remains to be proven today. The proposal to reduce the prescriptions of BPs is unfounded. The evidence for the efficacy and safety of BPs in OP has been obtained and confirmed by multiple trials and many years X real practice. Alendronate (fosavance) is the most studied BP now.Представлены классификация и характеристика неблагоприятных реакций (НР) лекарственных средств (ЛС). На примере бисфосфонатов (БФ), которые используются более 30 лет для профилактики и лечения всех форм остеопороза (ОП), признаны препаратами «первой линии» лечения ОП, прослежена история изучения редких и неожиданных НР. На сегодняшний день прямая связь между редкими НР и приемом БФ остается недоказанной. Представляется необоснованным предложение о сокращении назначений БФ. Доказательства эффективности и безопасности БФ при ОП получены и подтверждены многочисленными исследованиями, многолетней реальной практикой. На сегодняшний день самым изученным БФ является алендронат (фосаванс)

Local injection therapy: the use of hyaluronic acid in osteoarthritis and other joint diseases

The article deals with local injection therapy (LIT) in arthrological practice, the purpose of which is the introduction of a drug into the joint cavity or periarticularly, removal of excess synovial fluid from the joint cavity with subsequent analysis of its composition for differential diagnosis and decision-making on treatment tactics. The most commonly used in LIT are glucocorticoids, hyaluronic acid (GlK), autologous platelet-rich plasma. The method of introducing GLA into the joint cavity is considered by experts as a promising method for the treatment of osteoarthritis, the most common chronic joint disease. GlK-based preparations differ in concentration, molecular weight and production method. The article presents the results of studies using high- or low-molecular drugs GlK in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee, hip and small joints. Attention is drawn to the fact that LIT with GlK preparations is used in the treatment of other diseases of the musculoskeletal system. Data are presented, including those of Russian authors, on the effectiveness of GlK in OA of the shoulder joints, in the syndrome of compression of the shoulder rotators. Thus, the restoration of range of motion and a significant reduction in pain in the shoulder area was achieved against the background of the use of 3 to 5 injections of the GlK preparation produced in the Russian Federation by bacterial fermentation. The unique production technology of the GlK preparation makes it possible to reduce the risk of bacterial endotoxins, completely purify the solution from hyaluronidase, increase homogeneity, and preserve the molecular weight. On the basis of the obtained evidence of efficacy and safety, HLA preparations are included by various medical associations and professional communities in Russian and international clinical guidelines for the treatment of OA

CHANGES OF CLINICAL AND RADIOGRAPHIC PARAMETERS DURING DENOSUMAB THERAPY IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS RECEIVING GLUCOCORTICOIDS: PRELIMINARY RESULTS

When treating rheumatoid arthritis (RA), it is important not only to suppress inflammation, but also to prevent local and generalized bone loss, particularly in patients receiving glucocorticoids (GC). Denosumab is a fully human monoclonal antibody that binds receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL), prevents its interaction with receptor on osteoclasts, reduces their activity, and inhibits bone resorption.Objective: to evaluate the effect of 12-month therapy with denosumab on bone mineral density (BMD) of the axialand peripheral skeleton and destructive changes in the hand and foot joints of RA patients receiving GC.Subjects and methods. Fifty-two postmenopausal women with RA concurrent with osteoporosis received subcutaneous denosumab 60 mg twice: at baseline and 6 months later. BMD was measured before drug administration and after 12 months of a follow-up, by applying dual-energy X-ray absorptiometry of three sections: the lumbar spine (LI–IV), femoral neck (FN), and distal forearm (DF). Radiographic changes in the hand and foot joints were assessed using the Sharp method modified by van der Heijde (SVH) at baseline and 12 months later.Results and discussion. The patients’ mean age was 58.4±6.4 years; the mean RA duration – 19.0±10.9 years. Antiinflammatorytherapy was performed in all the patients, including 30 (57.7%) who received GC. The mean BMD during follow-up increased from 0.814±0.101 to 0.848±0.103 g/cm2 in LI–IV (p<0.001), from 0.629±0.089 to 0.641±0.090 g/cm2 in FN (p=0.02), and from 0.497±0.094 to 0.502±0.091 g/cm2 in DF (р=0.34). The patients receiving and not  receiving GC showed a significant increase in LI–IV BMD and a tendency for its rise in FN and DF. There was a significant increase of X-ray changes in the hand and foot joints. Seven of the 52 patients were found to have a larger number of erosions: 33.0 [4.0; 78.0] at baseline and 39.0 [5.0; 90.0] after 12 months (p=0.017); 5 patients had a larger number of narrowed joint spaces: 119.0 [18.0; 140.0] and 124.0 [20.0; 146.0] (р=0.043); the total SVH score increased in 8 patients: 175.5 [54.0; 221.5] and 182.0 [57.0; 235.0] (р=0.011), respectively. Moreover, dividing the patients into groups according to the use of GC revealed significant increase of the number of erosions and total SVH scores only in the patients receiving GC.Conclusion. Therapy with subcutaneous denosumab 60 mg twice a year at a 6-month interval could significantly increase LI–IV BMD regardless of GC intake. Progression of radiographic joint changes was noted mainly in patients receiving G

Применение эторикоксиба при генерализованном остеоартрите. Описание клинического случая

The article discusses the treatment of patients with primary generalized osteoarthritis (OA), a common joint lesion of different localization. Clinical guidelines are presented that provide guidance on various drug and non-drug approaches in the treatment of primary generalized OA. In accordance with the modern understanding of the pathogenesis of OA, the role of inflammation and the influence of various pro-inflammatory factors, the priority of anti-inflammatory therapy, primarily non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), is justified. A clinical case of a 5-year observation of a patient with primary generalized OA and low compliance to treatment with symptom-modifying slowacting drugs is described. For articular syndrome exacerbations etoricoxib (Kostarox®) was mainly used as an analgesic and anti-inflammatory agent at a dose of 60 mg / day for 7–14 days with a good effect. Due to self-isolation and inability to visit a doctor during COVID-19 pandemic, the patient took etoricoxib for a long time (up to 200 days) for severe neck- and backpain relief, the duration of some courses was up to3 months. We discuss the possibility of etoricoxib use not only in the «on demand» mode, but also for a long time – until the effect is achieved.В статье обсуждается лечение пациентов с первичным генерализованным остеоартритом (ОА), распространенным поражением суставов разной локализации. Представлены клинические рекомендации, которые содержат указания на различные медикаментозные и немедикаментозные подходы к лечению первичного генерализованного ОА. В соответствии с современным пониманием патогенеза ОА, роли воспаления и влияния различных провоспалительных факторов обоснована приоритетность противовоспалительной терапии, прежде всего нестероидными противовоспалительными препаратами. Описана пациентка с первичным генерализованным ОА и низкой приверженностью лечению симптоматическими медленно действующими препаратами, которую авторы наблюдали в течение 5 лет. При обострении суставного синдрома в качестве болеутоляющего и противовоспалительного средства использовался преимущественно эторикоксиб (Костарокс®) в дозе 60 мг/сут в течение 7–14 дней с хорошим эффектом. На фоне самоизоляции и невозможности посетить врача в условиях пандемии COVID-19 изза интенсивной боли в шейном и поясничном отделах позвоночника пациентка длительно (до 200 дней) принимала эторикоксиб, при этом продолжительность отдельных курсов достигала 3 мес. Обсуждается возможность использования эторикоксиба не только в режиме «по требованию», но и длительно – до достижения эффекта

Определение точности оценки риска возникновения остеопоротических переломов у больных ревматоидным артритом с использованием прогностической модели, разработанной в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», и алгоритма FRAX

Objective: comparison of the accuracy of risk assessment of low-energy fractures in patients with rheumatoid arthritis (RA) using the prognostic model developed at V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, and the Russian model of the FRAX algorithm.Patients and methods. A prospective long-term observational non-interventional study included 70 women aged 40–80 years with a definite diagnosis of RA (ACR, 1987). All patients underwent dual-energy X-ray absorptiometry at baseline and over time; clinical and anamnestic data were analyzed, including information on fractures that occurred during the observation period, confirmed by medical documents.Results and discussion. The sensitivity and specificity of the FRAX algorithm were 67 and 56%, the sensitivity and specificity of the prognostic model of V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology – 78 and 56%, respectively. The diagnostic accuracy of the FRAX algorithm and the predictive model was 58 and 61%, respectively.Conclusion. The predictive model developed at V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, showed higher diagnostic accuracy and sensitivity, as well as comparable specificity with the FRAX algorithm in assessing fractures in RA patients.Цель исследования – сравнение точности оценки риска возникновения низкоэнергетических переломов у больных ревматоидным артритом (РА) с использованием прогностической модели, разработанной в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» (НИИР им. В.А. Насоновой), и российской модели алгоритма FRAX.Пациенты и методы. В проспективное многолетнее наблюдательное неинтервенционное исследование было включено 70 женщин в возрасте 40–80 лет с достоверным диагнозом РА (АCR, 1987). У всех больных исходно и в динамике проведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, проанализированы клинико-анамнестические данные, в том числе сведения о переломах, произошедших за период наблюдения, подтвержденных медицинскими документами.Результаты и обсуждение. Чувствительность и специфичность алгоритма FRAX составили 67 и 56%, чувствительность и специфичность прогностической модели НИИР им. В.А. Насоновой – 78 и 56% соответственно. Диагностическая точность алгоритма FRAX и прогностической модели находились на уровне 58 и 61% соответственно.Заключение. Прогностическая модель, разработанная в НИИР им. В.А. Насоновой, показала более высокие диагностическую точность и чувствительность, а также сопоставимую специфичность с алгоритмом FRAX при оценке переломов у больных РА

Клиническое значение и перспективы применения инъекционных форм биополимерного микрогетерогенного коллагенсодержащего гидрогеля в терапии остеоартрита

The paper gives the current definition of osteoarthritis (OA), which reflects the pathogenetic and clinical characteristics of this disease, as well as general principles for choosing an OA treatment. It describes the effect of glucosamine and chondroitin on the key pathogenetic mechanisms of OA. It is noted that one of the promising areas of therapy for OA is the intra-articular administration of biopolymer-based hydrogels that provide not only an anti-inflammatory, but also regenerative effect that has been experimentally confirmed during their injection into the tendon sheaths. There are data on the efficacy and safety of the Russian drug Sphero®gel, a biopolymer-based microheterogeneous collagen-containing hydrogel that belongs to a class of multicomponent biopolymer-based extracellular matrix mimetics. It consists of the cross-linked farm animal tissue-derived collagen microparticles placed in the gel base. The gel is not only a structural base for collagen microparticles; it also has its own therapeutic potential, since it is structurally similar to the natural extracellular matrix. The drug contains collagen, biologically active components of the extracellular matrix, such as proteoglycans, glycoproteins, uronic acids, growth factors, monosaccharides, and chondroitin sulfate. Extended-release symptomatic agents, Sphero®gel among them, are currently recommended for the treatment of OA. Application of Sphero®gel contributes to increased joint mobility and reduced pain, which allows the limited use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs that cause adverse reactions, especially in the presence of comorbid diseases.В статье представлены современная дефиниция остеоартрита (ОА), отражающая его патогенетические и клинические характеристики, и основные принципы выбора лечения при ОА. Описано воздействие глюкозамина и хондроитина на ведущие патогенетические механизмы ОА. Отмечено, что одним из перспективных направлений терапии ОА является внутрисуставное введение гидрогелевых форм биополимерных материалов, обеспечивающих не только противовоспалительный, но и регенеративный эффект, экспериментально подтвержденный при их введении в сухожильные влагалища. Приведены данные об эффективности и безопасности отечественного препарата Сферо®ГЕЛЬ – биополимерного микрогетерогенного коллагенсодержащего гидрогеля, который относится к классу многокомпонентных биополимерных миметиков внеклеточного матрикса. Он состоит из помещенных в гелевую основу микрочастиц «сшитого» коллагена, полученного из тканей сельскохозяйственных животных. Гель – не только структурная база для микрочастиц коллагена, он обладает также собственным терапевтическим потенциалом, поскольку по составу идентичен природному внеклеточному матриксу. Препарат содержит коллаген, биологически активные компоненты внеклеточного матрикса – протеогликаны, гликопротеины, уроновые кислоты, факторы роста, моносахариды, хондроитина сульфат. В настоящее время симптоматические препараты замедленного действия, в число которых входит Сферо®ГЕЛЬ, рекомендуется назначать при лечении ОА. Применение Сферо®геля способствует увеличению подвижности суставов и уменьшению боли, что позволяет ограничить использование нестероидных противовоспалительных препаратов, вызывающих неблагоприятные реакции, особенно при наличии коморбидных заболеваний

Неблагоприятные события, произошедшие у больных ревматоидным артритом при длительном наблюдении

   Comorbid diseases and adverse events that occur in patients with rheumatoid arthritis (RA) negatively affect the outcomes of RA (radiological progression, joint function, the occurrence of low-energy fractures, thrombotic events, etc.).   Objective: to study the structure of comorbid diseases and adverse events that occurred in patients with RA over the period of long-term prospective follow-up, to study the impact of these events on the dynamics of the functional status and working capacity of patients.   Materials and methods. Аn open, cohort, prospective, long-term non-interventional study included 103 women with a definite diagnosis of RA (mean age 63.5 ± 8.3 years, follow-up period 8,5 ± 1,3 years). At baseline and in dynamics, standard laboratory and X-ray examinations were carried out.   Results and discussion. There was a decrease in the DAS28 index and the number of patients with high or moderate activity [from 82 (85 %) to 67 (69 %), p = 0.02] against the background of an increase in the number of patients with remission or low activity [from 15 (15 %) to 30 (31 %), p = 0.012], at the same time there was an increase in the number of patients with ankylosis of joints [from 25 (24 %) to 41 (40 %), p = 0.017], functional class III [from 3 (3 %) to 15 (15 %), p=0.004], concomitant diseases [from 81 (79 %) to 94 (91 %), p = 0.015], thrombotic events [from 7 (7 %) to 18 (17 %), p = 0.027]. In 43 (42 %) patients 55 low-energy fractures were registered, in 24 (56 %) of them fractures occurred for the first time and in 19 (44 %) – repeatedly.   Conclusion. As the prospective long-term follow-up shows, despite the decrease in RA activity, the number of patients with ankylosis, joint dysfunction and concomitant diseases increased. In the structure of concomitant diseases coronary heart disease and arterial hypertension dominated. A high incidence of thrombotic events, repeated and first-time low-energy fractures was noted. The number of disabled patients increased fivefold.   Коморбидные заболевания и другие неблагоприятные события, возникающие у больных ревматоидным артритом (РА), негативно влияют на исходы РА (рентгенологическое прогрессирование, функциональные нарушения, низкоэнергетические переломы, тромботические события и др.).   Цель исследования – изучить структуру коморбидных заболеваний и других неблагоприятных событий, произошедших за время проспективного наблюдения, их влияние на динамику функционального статуса и трудоспособности больных РА.   Материал и методы. В открытое когортное проспективное многолетнее неинтервенционное исследование включено 103 женщины с достоверным диагнозом РА (средний возраст – 63,5 ± 8,3 года, длительность наблюдения – 8,5 ± 1,3 года). Исходно и в динамике проведено общепринятое лабораторное и рентгенологическое обследование.   Результаты и обсуждение. Выявлено снижение индекса DAS28 и числа больных с высокой или умеренной активностью [с 82 (85 %) до 67 (69 %), р = 0,02] на фоне увеличения числа пациенток с ремиссией или низкой активностью [с 15 (15 %) до 30 (31 %), р = 0,012], в то же время возросло число больных с анкилозом суставов [с 25 (24 %) до 41 (40 %), р = 0,017], III функциональным классом [с 3 (3 %) до 15 (15 %), р = 0,004], коморбидными заболеваниями [с 81 (79 %) до 94 (91 %), р = 0,015], тромботическими событиями [с 7 (7 %) до 18 (17 %), р = 0,027]. У 43 (42 %) больных зарегистрировано 55 низкоэнергетических переломов, у 24 (56 %) из них переломы возникли впервые и у 19 (44 %) – повторно.   Заключение. Как показало многолетнее проспективное наблюдение, несмотря на снижение активности РА, увеличилось число больных с анкилозом, нарушением функции суставов и коморбидными заболеваниями, в структуре которых преобладали ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь. Отмечена высокая частота тромботических событий, повторных и впервые произошедших низкоэнергетических переломов. Количество нетрудоспособных пациенток возросло в 5 раз

Локальная и генерализованная потеря костной ткани при ревматоидном артрите

The article presents a review of cross-sectional studies and long-term prospective observations dedicated to changes in bone mineral density (BMD) in patients with rheumatoid arthritis (RA) and factors influencing it. The relationship between local bone loss (erosion count) and generalized BMD loss was noted. It is indicated that existing RA treatment strategies are aimed at suppressing inflammation rather than preventing bone resorption. There is evidence that anti-inflammatory therapy using glucocorticoids, methotrexate, and biologic DMARDs in combination with antiresorptive drugs (bisphosphonates and denosumab) helps prevent BMD loss and the progression of erosions. It is emphasized that osteoporosis in RA, which belongs to the immune-mediated secondary osteopathies, is one of the most frequent and serious complications of RA, which determine the unfavorable course and prognosis of the underlying disease.Представлен обзор одномоментных и многолетних проспективных наблюдений, в которых изучались изменение минеральной плотности кости (МПК) у больных ревматоидным артритом (РА) и факторы, оказывающие на нее влияние. Отмечена взаимосвязь локальной потери кости (счета эрозий) с генерализованной потерей МПК. Указано, что существующие стратегии лечения РА направлены на подавление воспаления, а не на предотвращение резорбции костной ткани. Приведены доказательства того, что противовоспалительная терапия с использованием глюкокортикоидов, метотрексата, генно-инженерных биологических препаратов в комбинации с антирезорбтивными препаратами (бисфосфонатами и деносумабом) способствует предупреждению потери МПК и прогрессирования эрозий. Подчеркивается, что остеопороз при РА, относящийся к иммуноопосредованным вторичным остеопатиям, является одним из наиболее частых и серьезных осложнений РА, определяющих неблагоприятное течение и прогноз основного заболевания

Анализ приверженности лечению у больных ревматоидным артритом

Patients' adherence to drug therapy, medical support and implementation of the doctor's recommendations for lifestyle changes can affect the effectiveness of therapy and quality of life in patients with rheumatoid arthritis (RA).Objective: to analyze adherence to treatment, medical support and implementation of recommendations for changing the lifestyle in RA patients, including those with and without low-energy bone fractures.Patients and methods. The study included 88 women with a definite diagnosis of RA. All patients were followed up for a long time (on average 8.45±1.34 years) at V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology. All patients underwent clinical, radiological and laboratory examinations, and a questionnaire for the quantitative assessment of adherence to treatment was completed.Results and discussion. The integral indicator of adherence to treatment in 30 (34%) patients corresponded to a low level, in 51 (58%) – to an average level, and in 7 (8%) – to a high level. Low adherence to medical support was more often determined in patients with anxiety (p=0.02) and depression (p=0.04). The intake of oral glucocorticoids (GC) was associated with a high adherence to drug therapy (p=0.01). Adherence rates in the group of RA patients with and without bone fractures did not differ significantly. Functional disorders and the severity of radiological changes also did not differ significantly in patients with different levels of adherence.Conclusion. Patients with RA had predominantly an average level of adherence to drug therapy, medical support, and a low level of adherence to recommendations for lifestyle changes. Oral GC were associated with high adherence to drug therapy, while low adherence to medical support was associated with anxiety and depression. Treatment adherence rates in the group of RA patients with and without bone fractures did not differ.Приверженность пациентов лекарственной терапии, медицинскому сопровождению и выполнению рекомендаций врача по изменению образа жизни может влиять на эффективность терапии и качество жизни при ревматоидном артрите (РА).Цель исследования – анализ приверженности лечению, медицинскому сопровождению и выполнению рекомендаций по изменению образа жизни у больных РА, в том числе с низкоэнергетическими переломами костей и без таковых.Пациенты и методы. В исследование было включено 88 женщин с достоверным диагнозом РА. Все пациентки длительно (в среднем 8,45±1,34 года) наблюдались в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Всем больным было проведено клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование, заполнен опросник количественной оценки приверженности лечению (КОП-25).Результаты и обсуждение. Интегральный показатель приверженности лечению у 30 (34%) больных соответствовал низкому уровню, у 51 (58%) – среднему и у 7 (8%) – высокому. Низкая приверженность медицинскому сопровождению чаще определялась у пациенток с тревогой (p=0,02) и депрессией (p=0,04). Прием пероральных глюкокортикоидов (ГК) ассоциировался с высокой приверженностью лекарственной терапии (p=0,01). Показатели приверженности в группе больных РА с переломами костей и без таковых значимо не различались. Функциональные нарушения и выраженность рентгенологических изменений также значимо не различались у больных с разными уровнями приверженности.Заключение. Больные РА имели преимущественно средний уровень приверженности лекарственной терапии, медицинскому сопровождению и низкий уровень приверженности рекомендациям по изменению образа жизни. Прием пероральных ГК ассоциировался с высокой приверженностью лекарственной терапии, в то время как низкая приверженность медицинскому сопровождению связана с тревогой и депрессией. Показатели приверженности лечению в группе больных РА с переломами костей и без таковых не различались