Two integrated and highly predictive functional analysis-based procedures for the classification of MSH6 variants in Lynch syndrome

Purpose: Variants in the DNA mismatch repair (MMR) gene MSH6, identified in individuals suspected of Lynch syndrome, are difficult to classify owing to the low cancer penetrance of defects in that gene. This not only obfuscates personalized health care but also the development of a rapid and reliable classification procedure that does not require clinical data. Methods: The complete in vitro MMR activity (CIMRA) assay was calibrated against clinically classified MSH6 variants and, employing Bayes’ rule, integrated with computational predictions of pathogenicity. To enable the validation of this two-component classification procedure we have employed a genetic screen to generate a large set of inactivating Msh6 variants, as proxies for pathogenic variants. Results: The genetic screen-derived variants established that the two-component classification procedure displays high sensitivities and specificities. Moreover, these inactivating variants enabled the direct reclassification of human variants of uncertain significance (VUS) as (likely) pathogenic. Conclusion: The two-component classification procedure and the genetic screens provide complementary approaches to rapidly and cost-effectively classify the large majority of human MSH6 variants. The approach followed here provides a template for the classification of variants in other disease-predisposing genes, facilitating the translation of personalized genomics into personalized health care

Third generation cephalosporin use in a tertiary hospital in Port of Spain, Trinidad: need for an antibiotic policy

BACKGROUND: Tertiary care hospitals are a potential source for development and spread of bacterial resistance being in the loop to receive outpatients and referrals from community nursing homes and hospitals. The liberal use of third-generation cephalosporins (3GCs) in these hospitals has been associated with the emergence of extended-spectrum beta- lactamases (ESBLs) presenting concerns for bacterial resistance in therapeutics. We studied the 3GC utilization in a tertiary care teaching hospital, in warded patients (medical, surgical, gynaecology, orthopedic) prescribed these drugs. METHODS: Clinical data of patients (≥ 13 years) admitted to the General Hospital, Port of Spain (POSGH) from January to June 2000, and who had received 3GCs based on the Pharmacy records were studied. The Sanford Antibiotic Guide 2000, was used to determine appropriateness of therapy. The agency which procures drugs for the Ministry of Health supplied the cost of drugs. RESULTS: The prevalence rate of use of 3GCs was 9.5 per 1000 admissions and was higher in surgical and gynecological admissions (21/1000) compared with medical and orthopedic (8 /1000) services (p < 0.05). Ceftriaxone was the most frequently used 3GC. Sixty-nine (36%) patients without clinical evidence of infection received 3Gcs and prescribing was based on therapeutic recommendations in 4% of patients. At least 62% of all prescriptions were inappropriate with significant associations for patients from gynaecology (p < 0.003), empirical prescribing (p < 0.48), patients with undetermined infection sites (p < 0.007), and for single drug use compared with multiple antibiotics (p < 0.001). Treatment was twice as costly when prescribing was inappropriate CONCLUSIONS: There is extensive inappropriate 3GC utilization in tertiary care in Trinidad. We recommend hospital laboratories undertake continuous surveillance of antibiotic resistance patterns so that appropriate changes in prescribing guidelines can be developed and implemented. Though guidelines for rational antibiotic use were developed they have not been re-visited or encouraged, suggesting urgent antibiotic review of the hospital formulary and instituting an infection control team. Monitoring antibiotic use with microbiology laboratory support can promote rational drug utilization, cut costs, halt inappropriate 3GC prescribing, and delay the emergence of resistant organisms. An ongoing antibiotic peer audit is suggested

The health risks of e-cigarettes to bystanders

Een kwart van de gebruikers van e-sigaretten zijn op dit product overgestapt om omstanders te ontzien (meeroken). Toch worden ook bij het gebruik van e-sigaretten schadelijke stoffen uitgeademd, zoals propyleenglycol, nicotine en nitrosamines. De hoeveelheid die wordt uitgeademd is sterk afhankelijk van de samenstelling van de gebruikte vloeistof, de intensiteit van het dampen (frequentie en inhalatie), en de ventilatie en afmetingen van de ruimte waarin wordt gedampt. Dit bepaalt ook in hoeverre gezondheidsrisico's kunnen optreden. Dit blijkt uit onderzoek van het RIVM dat is uitgevoerd in opdracht van het ministerie van VWS. Een deel van de schadelijke stoffen blijft achter in de 'damper' nadat ze zijn ingeademd. Doordat een e-sigaret alleen wordt geactiveerd als de gebruiker een trekje neemt, smeulen e-sigaretten niet door. Daardoor komen er geen schadelijke stoffen vrij als er geen trekje wordt genomen. Bij tabakssigaretten is dat wel het geval. Afhankelijk van bovenstaande factoren kunnen omstanders lichte gevoelens van keel-, neus- en oogirritatie ervaren. Veel dampers (78 procent) gebruiken vloeistoffen die nicotine bevatten. Hierdoor kunnen omstanders gezondheidseffecten ondervinden als hartkloppingen en een verhoogde bloeddruk. Bij gebruik van nicotinevrije vloeistoffen ontstaan deze effecten dus niet. Voor dit onderzoek heeft het RIVM de chemische samenstelling gemeten van de damp die e-sigaretgebruikers uitblazen. Hierbij is uitsluitend gekeken naar de toxicologische gezondheidsrisico's. De conclusies zijn gebaseerd op de meest recente kennis over de risico's van stoffen wanneer ze worden geïnhaleerd. Van sommige stoffen is echter nog niet bekend in hoeverre zij een risico voor de gezondheid vormen. Daarom wordt aanbevolen om de gezondheidseffecten van e-sigaretten voor gebruikers en omstanders nauwgezet te blijven volgen.One fourth of e-cigarette users started using this product to reduce exposure of bystanders (passive smoking). However, e-cigarette users also exhale harmful compounds, including propylene glycol, nicotine and nitrosamines. The composition of the e-liquid, the vaping intensity (frequency and inhalation), and the ventilation and dimensions of the room in which e-cigarettes are being used have a large bearing on the amounts of harmful compounds that are exhaled and, consequently, on the extent to which health risks can occur. The Dutch National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) conducted research on the health risks of e-cigarette use to bystanders, on behalf of the ministry of Health, Welfare and Sport (VWS). Harmful components are partially retained by 'vapers' after inhalation. Because e-cigarettes are only active when users take a puff, e-cigarettes do not continue to smolder between puffs. Therefore, e-cigarettes do not emit harmful compounds when no puff is being taken, in contrast to tobacco cigarettes. Depending on the conditions, bystanders may experience mild irritation of the throat, nose and eyes. Many vapers (78 percent) use nicotine-containing e-liquids. As a result, bystanders may experience palpitations and increased blood pressure. These effects do not occur when nicotine-free liquids are used. For this investigation, the RIVM measured the chemical composition of the breath exhaled by e-cigarette users. Only toxicological health risks have been considered. The conclusions are based on the most recent insights regarding the health risks of compounds upon inhalation. For some compounds, insufficient data is available to establish whether they present risks to human health. We therefore recommend to continue to monitor closely new developments regarding the health effects of ecigarettes to bystanders and users.Ministerie van VW

De gezondheidsrisico's van e-sigaretten voor omstanders

Een kwart van de gebruikers van e-sigaretten zijn op dit product overgestapt om omstanders te ontzien (meeroken). Toch worden ook bij het gebruik van e-sigaretten schadelijke stoffen uitgeademd, zoals propyleenglycol, nicotine en nitrosamines. De hoeveelheid die wordt uitgeademd is sterk afhankelijk van de samenstelling van de gebruikte vloeistof, de intensiteit van het dampen (frequentie en inhalatie), en de ventilatie en afmetingen van de ruimte waarin wordt gedampt. Dit bepaalt ook in hoeverre gezondheidsrisico's kunnen optreden. Dit blijkt uit onderzoek van het RIVM dat is uitgevoerd in opdracht van het ministerie van VWS. Een deel van de schadelijke stoffen blijft achter in de 'damper' nadat ze zijn ingeademd. Doordat een e-sigaret alleen wordt geactiveerd als de gebruiker een trekje neemt, smeulen e-sigaretten niet door. Daardoor komen er geen schadelijke stoffen vrij als er geen trekje wordt genomen. Bij tabakssigaretten is dat wel het geval. Afhankelijk van bovenstaande factoren kunnen omstanders lichte gevoelens van keel-, neus- en oogirritatie ervaren. Veel dampers (78 procent) gebruiken vloeistoffen die nicotine bevatten. Hierdoor kunnen omstanders gezondheidseffecten ondervinden als hartkloppingen en een verhoogde bloeddruk. Bij gebruik van nicotinevrije vloeistoffen ontstaan deze effecten dus niet. Voor dit onderzoek heeft het RIVM de chemische samenstelling gemeten van de damp die e-sigaretgebruikers uitblazen. Hierbij is uitsluitend gekeken naar de toxicologische gezondheidsrisico's. De conclusies zijn gebaseerd op de meest recente kennis over de risico's van stoffen wanneer ze worden geïnhaleerd. Van sommige stoffen is echter nog niet bekend in hoeverre zij een risico voor de gezondheid vormen. Daarom wordt aanbevolen om de gezondheidseffecten van e-sigaretten voor gebruikers en omstanders nauwgezet te blijven volgen

Search for atrazin in drinking water from the Municipal Water Supplies Amsterdam, and in deepwell water from the pumping station Noordwijk as well as in surface water and sea water from its neighbourhood

Door het RIVM zijn op 28 juni 1988 rein- en ruw watermonsters genomen bij het pompstation Noordwijk. Tevens werden per te onderscheiden groep mengmonsters samengesteld van water afkomstig uit de produktieputten. In verband met mogelijke beinvloeding vanuit oppervlaktewater is tevens het water uit een sloot nabij de winning bemonsterd. Ook is een zeewatermonster ter plaatse van Langevelderslag genomen. In de watermonsters uit de produktieputten van het bedrijf werd geen atrazine aangetoond op het concentratieniveau van 0,01 mug/l of meer. Indicaties werden echter verkregen voor de aanwezigheid van atrazine op het niveau van 0,001 mug/l. In de monsters oppervlaktewater en zeewater uit de directe omgeving van het pompstation werd atrazine gevonden in de concentratierange 0,01-0,1 mug/l. In 2 contra-expertisemonsters "diepe winning", verkegen via het Laboratorium van de Gemeentewaterleidingen Amsterdam (GWA), werd eveneens op laag niveau (0,01 mug/l) atrazine aangetoond. Het meest opvallend is de gevonden concentratie in het contra-expertise monster "Zeewater-Zuidpier IJmuiden". Dit monster, dat eveneens verkregen werd van het laboratorium van de GWA, bevatte een gehalte aan atrazine van 0,09 mug/l.HIMH/ Trouwborst