Az 1-es típusú diabetes genetikája: jelen és jövő | Genetics of type 1 diabetes: present and future

Absztrakt: Az elmúlt évtizedek genetikai kutatásának nagy része a gyakori betegségekre irányult, így jelentős eredmények születtek az 1-es típusú diabetes genetikai hátterének feltérképezésében is. A klasszikus kapcsoltsági vizsgálatok és a modern, genomszintű asszociációs vizsgálatok felhasználásával igazolták, hogy a genetikai faktorok jelentik a béta-sejt elleni autoimmunitás primer kockázati tényezőit, míg a betegségirányú progressziót feltehetőleg a genetikai tényezők, az epigenetikai módosulások génexpresszióra gyakorolt hatása és a környezeti hatások együttesen váltják ki. Az új rendszerbiológiai koncepció pedig a teljes genomszűrés, a finom térképezés és a génexpressziós vizsgálatok adatai alapján alkotott biológiai hálózatok révén segíthet az immunmediált béta-sejt-pusztulás alapjául szolgáló mechanizmusokat megérteni, és ezáltal célzott prevenciós és terápiás stratégiákat kifejleszteni. Ebben a cikkben összefoglaljuk a béta-sejt elleni autoimmunitást elindító (azaz az etiológiát meghatározó) genetikai faktorokra és az autoantitesttel bíró egyénben a klinikai progresszióért (azaz a patogenezisért) felelős genetikai és epigenetikai tényezőkre vonatkozó legújabb kutatási eredményeket. Orv Hetil 2017; 158(44): 1731–1740. | Abstract: Over the past decades the majority of genetic research focused on common diseases, and remarkable results were obtained for exploring the genetic background of type 1 diabetes. The classic linkage analyses and the modern genome-wide association studies demonstrated that the genetic background is the primary risk factor for beta-cell autoimmunity while the progression to clinical onset could be triggered by the genetic factors, epigenetic modifications of gene expression and environmental factors together. The new system biology concept can help to understand the mechanisms underlying the immune-mediated beta-cell destruction by generating networks based on data from whole genome scans, fine mapping and gene expression studies to develop targeted prevention and therapeutic strategies. In this paper, we discuss the present understanding of genetic factors which could initiate beta-cell autoimmunity (i.e. define the aetiology) and the genetic and epigenetic factors which might contribute to the progression to clinical disease in individuals with autoantibodies (i.e. define the pathogenesis). Orv Hetil. 2017; 158(44): 1731–1740

2-es típusú diabetesesek és nem cukorbetegek területen szerzett, belgyógyászati osztályos felvételt igénylő bakteriális infekcióinak klinikai összehasonlítása = Community-acquired bacterial infections among type 2 diabetic and non-diabetic patients hospitalized on a general medical ward: a clinical comparison

Absztrakt: Bevezetés: Korábban azt gondoltuk, hogy a bakteriális fertőzések cukorbetegségben gyakoribbak, súlyosabbak, nagyobb halálozással járnak, mint a nem cukorbetegek körében. Az újabb megfigyelések azonban ellentmondásosak. Célkitűzés: Prospektív, obszervációs vizsgálatunk célja az volt, hogy összehasonlítsuk 2-es típusú cukorbetegek (T2DM) és nem cukorbetegek (K) területen szerzett, belgyógyászati osztályos felvételt igénylő bakteriális infekcióit: 1) lokalizáció, 2) kórokozóspektrum, 3) 3 hónapos halálozás alapján. Módszer: Vizsgálatunkba konszekutív módon vontuk be a betegeket (T2DM: n = 205, K: n = 202). Jellemeztük a két csoport infekcióit, klinikai paramétereit, mortalitásukat, és összevetettük azokat a nemzetközi adatokkal. Eredmények: A glikémiát jellemző paramétereket és a BMI-t kivéve nem volt különbség a két csoport klinikai jellemzőiben. T2DM-ben a bőr- és lágyrész-fertőzés (37,1%), a K csoportban a légúti infekció volt a leggyakoribb (37,1%), melyeket a húgyúti infekciók követték (31,2%; 31,7%). A bőr- és lágyrész-infekció előfordulása T2DM-ben vizsgálatunkban meghaladja a nemzetközi adatokat (37,1% vs. 16%). T2DM-ben, a K csoporthoz viszonyítva, ezen infekciótípusban többször találtuk Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozók együttes jelenlétét (23/76 vs. 5/46, p = 0,0149), a húgyúti fertőzésekben polimikrobás infekciókat (34,0% vs. 15,1%, p = 0,0335). Mortalitásbeli különbséget nem találtunk a két csoport között. T2DM-ben a bőr- és lágyrész-fertőzések, a nem cukorbetegeknél a légúti infekciók okozták a legtöbb halált. Következtetés: Területen szerzett, bakteriális infekció miatt belgyógyászati osztályra került 2-es típusú cukorbetegeinknél a nemzetközi adatokhoz képest nagyobb arányban találtunk bőr- és lágyrész-fertőzést; kórokozóként a leggyakrabban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok együttes jelenlétét tudtuk kimutatni. Összességében nem találtunk különbséget a T2DM- és a nem cukorbeteg csoport között a 3 hónapos halálozásban. Eredményeink felhívják a figyelmet a primer prevenció fontosságára és hazai elégtelenségére a bőr- és lágyrész-fertőzés megelőzésében 2-es típusú cukorbetegségben. Orv Hetil. 2019; 160(41): 1623–1632. | Abstract: Introduction: Previous data showed bacterial infections among diabetic patients to be more serious and frequent, with higher mortality rates in comparison with non-diabetics. Recent investigations, however, are contradictory. Aim: The goal of our prospective, observational study was to compare patients hospitalized on a general medical ward due to community-acquired bacterial infections with type 2 diabetes mellitus (T2DM) to those of non-diabetics (K) by 1) infection localization, 2) spectrum of pathogens, 3) three-month mortality rates. Method: Patients were consecutively involved (T2DM: n = 205, K: n = 202). We characterized the infections, clinical parameters, mortalities of the two groups, and matched them to international data. Results: No difference regarding clinical details of the groups were found except for glycemic parameters and BMI. In the T2DM group the skin- and soft tissue- (37.1%), in the K patients respiratory infections (37.1%) were the most common, followed by urinary ones (31.2% and 31.7%, respectively). Skin- and soft tissue infection incidence among T2DM subjects were higher compared to international results (37.1% vs. 16%). Co-presence of Gram positive and Gram negative bacteria in the skin- and soft tissue infections (23/76 vs. 5/46, p = 0.0149), and polymicrobial origin in the urinary tract infections (34.0% vs. 15.1%, p = 0.0335) were found to be more frequent in T2DM than in K. No difference regarding mortality rates were detected. In T2DM the skin- and soft tissue while in the K group the respiratory infections had the most death counts. Conclusions: We found higher rates of skin- and soft tissue infections among T2DM patients hospitalized on a general medical ward compared to international data. In total we did not find difference regarding three-month mortality between the groups. Our results highlight the importance of primary prevention and shows its inadequacy concerning skin and soft tissue infections among type 2 diabetics in Hungary. Orv Hetil. 2019; 160(41): 1623–1632

Diabetestipizálás a mindennapi gyakorlatban: a preciziós diabetológia első lépései [Classification of diabetes mellitus in the common clinical practice: the first step in precision diabetology]

A Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinikájának diabetesambulanciájára szigetsejt-specifikus autoantitest (GADA) meghatározásra küldött vérmintákban az antitestvizsgálat mellett meghatározták a vércukor (vc), a C-peptid (Cp) és az inzulin (I) szintjét is, és analizálták, hogy ez javítja-e a cukorbetegség tipizálásának a pontosságát. Két év alatt 207 beteg (124 férfi, 83 nő) vérmintáját vizsgálták. A vércukor, GADA (ELISA), Cp és I (automatizált kemilumineszcens immunoassay) meghatározása a Semmelweis Egyetem laboratóriumaiban történt. A GADA titer, a vc-, a Cp- és I-szint mintázata alapján a T1DM 4 csoportba volt sorolható: T1DM/1-ben a GADA pozitív, a Cp alacsony (a referenciatartomány alatt, <0,6 ng/ml); T1DM/2-ben a GADA pozitív, a Cp a normális tartományban van; T1DM/3-ban a GADA negatív, a Cp a 0-hoz közelít. T1DM/4-ben a GADA negatív, a Cp a vércukorszinthez képest viszonylag alacsony. Az exogén inzulint nem kapókban az I a Cp-vel párhuzamosan viselkedett. A GADA titer, a vc-, a Cp- és I-szint mintázata alapján a T2DM 3 csoportba volt sorolható: T2DM/1-ben a GADA negatív, a vc emelkedett, a Cp a normáltartományban, az I a normáltartományban; T2DM/2-ben a GADA negatív, a vc alacsonyabb, a Cp alacsonyabb, az I az exogén inzulin miatt magas; T2DM/3-ban a GADA negatív, a vc magas; a Cp magas, az I magas (inzulinrezisztencia képe). T2DM/1-ben 2 eset alacsony titerű GADA-pozitivitása a kontrollnál negatívvá vált (látszólagos álpozitivitás). A mért tényezők egy további 18 tagú csoportban a normális tartományban voltak: e rövid betegségtartamú esetekben valószínűleg a T2DM korai időszaka állhat fenn. Az anamnézis és az alacsonyabb Cp-szint alapján pancreopriv diabetes gyanúja 3 esetben, MODY lehetősége 2 esetben merült föl. Az elemzett eljárással egy lépésben költséghatékony módon lehet a diabetes tipizálását elvégezni. | The authors performed -beside the GADA determination- blood glucose (BG), serum C-peptide (CP) and insulin (I) measurements in the blood samples sent to GADA analysis to the Diabetes Outpatient Department of the 3rd Department of Medicine Semmelweis University. Blood samples of 207 patients (124 males) were analyzed. The authors evaluated whether the extension of blood tests could improve the diabetes classification. After centrifugation of the samples, the supernatants were surveyed too, and the lipemic sera (4 cases) were analyzed for type I, IV or V hyperlipoproteinemias. The determinations of GADA were made by ELISA; the CP and I were measured by automated chemiluminescent immunoassay. Based on the pattern of GADA titer, the BG-, CP- and I concentrations the T1DM could be ranked as follows. T1DM/1: positive GADA, low CP. T1DM/2: positive GADA, CP in the normal range. T1DM/3: negative GADA, CP near to 0. T1DM/4: negative GADA, CP relative low to the high BD. The I levels moved parallel with the CP in patients not treated with insulin. Based on the pattern of GADA titer, the BG-, CP- and I concentrations the T2DM could be ranked as follows. T2DM/1: negative GADA, high BG associated with CP and I in the normal ranges. T2DM/2: negative GADA, lower BG associated with low CP and high I levels (as a result of the insulin treatment). T2DM/3: GADA negative, high BG associated with high CP and I (as a result of insulin resistance). In 18 sera the BG, CP and I levels were in the normal ranges with negative GADA test: in these cases with short disease duration the early stage of T2DM was suggested. Pancreoprive diabetes was suspected in three, MODY in two cases based on the anamnesis and low CP levels. This cost-effective method of classification of diabetes seemed to be suitable for the clinical practice

Szokatlanul hosszú remisszió 1-es típusú diabetesben, közben kiviselt terhességgel – esettanulmány [Healthy pregnancy and birth during unusually long-lasting remission of type 1 diabetes. A case report]

Egy 26 éves nőnél lépett fel 2014-ben az 1-es típusú diabetes. A diagnózist még enyhe vércukor- és HbA1c-emelkedés mellett orális glükóztolerancia-teszttel, inzulinszint-meghatározással és GADA teszttel erősítettük meg. Ezt követően 2 éven át teljes remissziós periódusokkal tarkított részleges, napi 2–8 E-nyi glargin bázisinzulin igényű remisszió következett be. Ezt követően a beteg teherbe esett. Az addig alkalmazott minimális bázisinzulint napi ötszöri humán gyors hatású és NPH inzulinok alkalmazására váltottuk, amelyek adagjait a kiinduló dózis 11-szeresére kellett emelnünk a terhesség harmadik trimesterében. Sikeres spontán szülést követően betegünk egészséges leánygyermeknek adott életet, majd kívánságára a terhesség alatti maximális inzulindózis egytizedére, napi egyszeri glargin bázisinzulinra tértünk vissza. Három hónap múlva vércukrai emelkedni kezdtek, az ekkor elvégzett orális glükózterhelés a vércukor nagymértékű megemelkedését és a C-peptid-szint drasztikus csökkenését mutatta. Ekkor váltottunk napi többbszöri inzulinadásra glargin bázis- és glulizin analóg inzulinok alkalmazásával. Később a glargint degludec inzulinra cseréltük és napi 30–33 E össz-inzulindózis, valamint az utóbbi két évben folyamatos szöveti glükózmonitorozás mellett a beteg kielégítő anyagcsere-állapotnak örvend. | The 26-year-old woman was diagnosed with type 1 diabetes in 2014. The diagnosis was confirmed while there was a slight increase in blood glucose and HbA1c levels using oral glucose tolerance test, determination of insulin levels and GADA testing. This was followed by a 2-year period with complete remissions and partial remissions of 2–8 IU daily basal insulin glargine. Thereafter, the patient became pregnant. The minimal basal insulin used to date has been switched to human rapid-acting and NPH insulins five times daily, which had to be increased to 11 times the initial dose in the third trimester of pregnancy. After a successful spontaneous birth of a healthy baby girl, our patient wished to return to onetenth of the maximum insulin dose that was used during pregnancy, to once daily insulin glargine. After three months, her blood glucose levels began to rise, with oral glucose challenge test showing a marked increase in blood glucose and a drastic reduction in C-peptide levels. This was when we switched to multiple daily insulin administration using glargine basal- and glulisine analogue insulins. Later, glargine was switched to insulin degludec, and with a 30–33 IU total daily insulin dose and continuous glucose monitoring for the past two years, the patient was in a satisfactory metabolic state

Időnként semmi sem az, aminek látszik - A klasszifikáció jelentősége a cukorbetegség kezelésében négy eset kapcsán [Sometimes nothing is what is seems – Importance of classification in treatment of diabetes through four case reports]

A szerzők a cikkben a diabetes mellitus klasszifikációjának jelentőségét mutatják be négy eset kapcsán, ahol a cukorbetegség típusának pontos meghatározása a korábban megkezdett kezelést nagymértékben befolyásolta. Hangsúlyozzák, hogy olykor a klinikai kép önmagában a klasszifikációhoz nem elégséges, sőt akár félrevezető is lehet. Ilyenkor a plazmaC-peptid mérése és a szigetsejt elleni autoantitest meghatározása elengedhetetlen segítséget jelent. A bemutatott esetek kapcsán levonják a tanulságokat, és sorra veszik a lépéseket, amelyek az adott diagnózishoz vezettek. | In this article the authors discuss the importance of classification of diabetes mellitus through four case reports, where the proper classification has induced significant changes in the previous antidiabetic therapy. Sometimes besides the clinical symptoms, fasting C-peptide and the islet cell specific autoantibody titer need to be considered for the precise diagnosis and correct treatment. Each case report is followed by a brief summary of edifications and the steps that led to precise diagnosis

Differences in the genetic background of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 1 diabetes mellitus

Objectives: According to the recent classification of diabetes mellitus the Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) belongs to the group of type 1 autoimmune diabetes, as a slowly progressive form. Our aim was to determine (i) the prevalence of HLA-DRB1 and DQB1 genotypes, and (ii) to determine the tumor necrosis factor (TNF) α promoter polymorphism at position -308 (the G→A substitution, designated the TNF2 allele) in patients with type 1 diabetes and with LADA compared with the healthy population. Methods: The major histocompatibility complex (MHC) II genotypes and the TNF α promoter polymorphism were determined by PCR method. We examined 69 type 1 diabetic and 42 LADA patients. As control samples of 336 cadaver kidney donors and 138 volunteers were used. Results: Both type 1 diabetes mellitus and LADA were positively associated with the DRB1*04-DQB1*0302 (DR4/DQ8) haplotype (P=0.00001, and P=0.0005, respectively), and negatively associated with the DRB1*11-DQB1*0301 (DR11/DQ7) haplotype (P=0.00006, and P=0.007, respectively) compared with control population. There were differences between the two disease entities in the frequency of the DRB1*03-DQB1*02 (DR3/DQ2) haplotype (P=0.00008 vs. P=0.177) compared with control group. The presence of the TNF2 allele was significantly lower in LADA than type I diabetes (P=0.022) or control group (P=0.017). Conclusion: Our findings indicate that there are marked differences in the genetic background of type 1 diabetes and LADA. The low presence of TNF2 allele (known to be associated with high amount of TNF α production) in LADA could be one of the factors responsible for the relatively slow progression. © 2002 Elsevier Science B.V. All rights reserved

Antibodies against different epitopes of heat-shock protein 60 in children with type I diabetes mellitus

The aim of this study was to investigate the amounts and epitope specificity of antibodies against heat shock protein 60 (hsp60) in the sera of type 1 diabetic and healthy children. Antibodies specific for peptide p277 of human hsp60 and of M. bovis as well as for human hsp60, M. bovis hsp65 proteins were measured by ELISA. Other autoantibodies (islet cell antibodies, glutamate decarboxylase antibodies and IA-2 antibodies) were also determined. A total number of 83 serum samples from children with type 1 diabetes mellitus and 81 samples of control children were investigated. Epitope scanning of the hsp60 for linear antibody epitopes was carried out using synthetic peptides attached to pins. The antibody levels specific for peptide p277 of human- and of M. bovis origin were significantly (human: P = 0.0002, M. bovis: P = 0.0044) higher in the diabetic children group than in the healthy children. We could not find significant difference in the antibody levels to whole, recombinant hsp proteins among the examined groups of children. Antibodies to two epitope regions on hsp60 (AA394-413 and AA435-454) were detected in high titres in sera of children with diabetes mellitus. The first region similar to the sequence found in glutamate decarboxylase, whereas the second one overlaps with p277 epitope to a large extent. Presence of antibodies to certain epitopes of hsp60 (AA394-413 - glutamic acid decarboxylase-like epitope; AA435-454 - p277-like epitope) in diabetic children may reflect their possible role in the autoimmune diabetogenic process of the early diabetes. © 2002 Elsevier Science B.V. All rights reserved