A receptoriális válaszkészség módszer (RRM) nyújtotta új lehetőségek az A1 adenozinerg és M2 muszkarinerg szabályozó mechanizmusok vizsgálatában eu- és hyperthyreoid tengerimalac pitvaron

A hyperthyreosis több mechanizmus révén is növeli a kardiovaszkuláris mortalitást, beleértve az iszkémiás szívbetegség magasabb rizikóját is. Ezzel összhangban azok a terápiás stratégiák, amelyek fokozzák a szív iszkémia-reperfúzióval szembeni védekezőképességét, különösen hasznosak lehetnek a hyperthyreoid betegek számára. Az egyik ilyen ígéretes lehetőség az A1 adenozin receptor (direkt vagy indirekt módon való) aktiválása, mivel az A1 adenozinerg útvonalak is részt vesznek az iszkémiás prekondícionálás jelenségének kialakításában. Ezek az A1 adenozinerg stimuláló anyagok lehetnek A1 receptor agonisták, továbbá a szöveti adenozin-szintet növelő anyagok, mint pl. az adenozin eliminációjában szereplő adenozin dezamináz enzim (ADA) gátlószerei. Az exogén A1 receptor agonisták alkalmazása azonban, még ha parciálisak is, mellékhatások megjelenését vonja maga után. Egy korábbi vizsgálatunkban nagy A1 receptor rezervet találtunk a negatív inotrópiára nézve izolált tengerimalac bal pitvaron. Ez arra utal, hogy az A1 receptorok stimulációja csökkenteti a pitvarok mechanikai aktivitását in vivo is. A pajzsmirigyhormonok szívre gyakorolt hatása miatt a hyperthyreosis befolyásolhatja az A1 receptor agonisták lehetséges mellékhatásait is. Első vizsgálatunk során azt találtuk, hogy a tiroxin kezelés nem befolyásolja lényegesen az A1 receptor rezervet az adenozinnal kiváltott direkt negatív inotróp hatás tekintetében. Következésképpen egy A1 adenozinerg stimuláns, bármilyen indikációban alkalmazzák is, feltehetően ugyanolyan mértékben képes csökkenteni a pitvari kontrakciós erőt hyperthyreoid állapotban, mint euthyreoidban. Eredményeink egyben azt is sugallják, hogy az A1 adenozinerg rendszer kardioprotektív működése is megtartott hyperthyreoid állapotban, legalábbis az A1 receptor és szignalizációja szintjén. A második vizsgálatunkban azt találtuk, hogy az ADA gátlás (szemben a nukleozid transzport blokáddal) növelte az A1 adenozinerg rendszer jelerősítését (míg az M2 muszkarinerg rendszerét nem). Az ADA gátlás ezen hatása mind eu-, mind hyperthyreoid állapotban kifejlődött, de erősebbnek mutatkozott hyperthyreosisban. Mindazonáltal az ADA gátlása kisebb mértékű interstitialis adenozin-szint növekedést okozott, mint a nukleozid transzport gátlása, mindkét thyreoid állapotban. Eredményeink alapján az ADA gátlás az interstitialis adenozin-szint emelése mellett egy másik (pajzsmirigyhormon-érzékeny) mechanizmuson keresztül fokozza a pitvari A1 adenozinerg működést, ezzel az ADA gátlás egy új hatásmechanizmusának lehetőségét sugallva.Hyperthyroidism elevates cardiovascular mortality by several mechanisms, including increased risk of ischemic heart disease. Therefore, therapeutic strategies, which enhance tolerance of heart to ischemia-reperfusion injury, may be particularly useful for hyperthyroid patients. One promising cardioprotective approach is use of agents that activate (directly or indirectly) the A1 adenosine receptor (A1 receptor), because A1 adenosinergic pathways are involved in protective mechanisms such as ischemic preconditioning. These agents stimulating the A1 adenosinergic system can be A1 receptor agonists, furthermore they can act via elevating the tissue adenosine content, e.g.by inhibiting the adenosine deaminase (ADA), an enzyme that eliminates adenosine. However, application of exogenous A1 receptor agonists, even being partial, implies the risk of undesirable side effects. Indeed, previously we found great A1 receptor reserve for the direct negative inotropic effect of adenosine in isolated guinea pig atria. This phenomenon suggests that A1 adenosinergic stimulant agents may reduce the mechanical activity of atria in vivo as well. Due to the modulating effects of thyroid hormones in the heart, hyperthyroidism might be speculated to affect this possible side effect of A1 receptor agonists. During the first set of our investigations, however, we have found that thyroxine treatment does not substantially affect the A1 receptor reserve for the direct negative inotropic effect of adenosine. Consequently, if an agent causing A1 receptor activation is administered for any indication, a decrease of atrial contractility should be considered as an adverse effect in both eu- and hyperthyroid conditions. In addition, this finding also suggests that cardioprotective potential of A1 adenosinergic mechanisms is mainly preserved in hyperthyroidism, at least at the level of A1 receptor and its signaling. During the second set of our investigations, we have found that ADA inhibition (but not nucleoside transport blockade) increased the signal amplification of the A1 adenosinergic (but not M2 muscarinergic) system. This action of ADA inhibition developed in both thyroid states, but it was greater in hyperthyroidism. Nevertheless, ADA inhibition produced a smaller rise in the interstitial adenosine concentration than nucleoside transport blockade did, in both thyroid states. These results indicate that ADA inhibition, besides increasing the interstitial adenosine level, intensifies the atrial A1 adenosinergic function in another (thyroid hormone-sensitive) way, suggesting a new mechanism of action of ADA inhibition

Positive correlation of airway resistance and serum asymmetric dimethylarginine level in COPD patients with systemic markers of low-grade inflammation

K

The alteration of irisin - brain-derived neurotrophic factor axis parallels severity of distress disorder in bronchial asthma patients

Distress disorder (a collective term for generalized anxiety disorder and major depressive disorder) is a well-known co-morbidity of bronchial asthma. The irisin—brain-derived neurotrophic factor (BDNF) axis is a pathway that influences several neurobehavioral mechanisms involved in the pathogenesis of distress disorder. Thus, the aim of the present study was to quantify the serum irisin and BDNF concentrations in order to investigate the possible link between the irisin/BDNF axis and distress disorder in an asthma patient cohort. Data of 167 therapy-controlled asthma patients were analyzed. Demographic, anthropometric, and anamnestic data were collected, routine laboratory parameters supplemented with serum irisin and BDNF levels were determined, pulmonary function test was performed using whole-body plethysmography, and quality of life was quantified by means of the St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). Correlation analysis as well as simple and multiple linear regression were used to assess the relationship between the irisin level and the Impacts score of SGRQ, which latter is indicative of the presence and severity of distress disorder. We have found a significant, positive linear relationship between the Impacts score and the reciprocal of irisin level. This association was stronger in patients whose BDNF level was higher, and it was weaker (and statistically non-significant) in patients whose BDNF level was lower. Our results indicate that higher serum irisin level together with higher serum BDNF level are associated with milder (or no) distress disorder. This finding suggests that alteration of the irisin/BDNF axis influences the presence and severity of distress disorder in asthma patients

Új lehetőség farmakológiai agonisták receptorközeli koncentrációjának becslésére: a receptoriális válaszkészség módszer (RRM)

A fejlett országokban a szív- és érrendszeri betegségek jelentik a legnagyobb kihívást a várható élettartam szempontjából. Az adenozin hozzájárul a szív ischaemiával és hypoxiával szembeni adaptációjához, mivel a nukleinsav anyagcserében betöltött metabolit szerepén túl az ubikviter előfordulású adenozin receptor család endogén agonistája is. Az adenozin receptor aktiváció a legtöbb esetben kedvező, javítja az egyensúlyt az érintett szövet energiaellátása és energiafelhasználása között, mérsékli a stresszorok okozta károsodást, valamint gátolja a kedvezőtlen szöveti remodellinget is. Az adenozin által kiváltott kardioprotektív hatások farmakológiai befolyásolása a szív- és érrendszeri betegségek elleni küzdelem egyik fontos, de eddig még kellően ki nem használt lehetősége.Mivel az adenozin receptorok ligandkötőhelye az extracelluláris tér felé néz, kitüntetett jelentősége van az intersticiális folyadék adenozin koncentrációjának ([Ado]ISF). A működő szív [Ado]ISF értékét azonban a jelenleg általánosan alkalmazott módszerek extrém tág, a nanomoláristól a mikromolárisig terjedő tartományban becsülik. Erre a problémára bizonyos esetekben megoldást jelenthet közelmúltban kifejlesztett eljárásunk, az ún. receptoriális válaszkészség módszer (receptorial responsiveness method: RRM). Az RRM egy farmakológiai értelemben vett agonista koncentrációjának akut növekedését képes mennyiségileg jellemezni, egyedülálló módon az agonista receptorainak mikrokörnyezetében. Rövid féléletidejű agonisták (mint amilyen élő szövetben az adenozin is) receptorközeli koncentrációját az RRM csak egy azonos hatást kifejtő, de stabil agonista ekvieffektív koncentrációjaként tudja meghatározni.Egyik vizsgálatunkban, amelyben az RRM-et alkalmaztuk, a transzmembranális nukleozid transzport gátlása 18.8 ± 3 nM CPA-val (N6-cyclopentyladenosine, stabil, szelektív A1 adenozin receptor agonista) ekvieffektív [Ado]ISF emelkedést hozott létre euthyreoid tengerimalac pitvaron. Ez összhangban van mások azon megfigyelésével, hogy normoxiás szívben az adenozin a sejtek belseje felé áramlik, így a transzport gátlása növeli az extracelluláris adenozin-szintet. Hyperthyreoid pitvaron viszont a nukleozid transzport gátlásakor az [Ado]ISF emelkedése 46.5 ± 13.7 nM CPA-val volt ekvieffektív. Ezzel munkacsoportunk elsőként mutatta ki, hogy hyperthyreoid pitvaron az adenozin transzport változatlan irányú, de intenzívebb, mint euthyreoid állapotban