Study of collagen XIX anti-tumor mechanisms

Le collagène XIX est un collagène mineur retrouvé dans la zone de certaines membranes basales spécialisées. Notre laboratoire a montré que son domaine NC1(XIX) est une matrikine présentant des propriétés anti-tumorales et anti-angiogéniques. L'objectif de ce travail est d'étudier les mécanismes aboutissant à cette activité anti-tumorale.Lors de l'invasion tumorale, les cellules cancéreuses dégradent la membrane basale permettant la production de matrikines anti-tumorales. Dans un premier temps, nous avons démontré que la plasmine, qui est une des enzymes clé de l'invasion tumorale, clivait l'extrémité C-terminale du collagène XIX, in vitro et ex vivo, et libérait un peptide présentant une séquence proche du peptide NC1(XIX). Une analyse en modélisation moléculaire a retrouvé que ce peptide adoptait localement la même conformation en coude β de type I que le peptide NC1(XIX). Nous avons ensuite montré que ce peptide inhibait la migration des cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo. Ce travail démontre que le collagène XIX est un nouveau substrat de la plasmine. Ce mécanisme pourrait constituer un moyen de défense de l'organisme contre l'invasion tumorale.Les principaux récepteurs des matrikines appartiennent à la famille des intégrines. Dans un modèle de mélanome humain (cellules SK-MEL-28), nous avons caractérisé l'intégrine αvβ3, comme récepteur du peptide NC1(XIX). Nous avons également démontré que la fixation du peptide NC1(XIX) sur l'intégrine αvβ3 induisait une diminution des phosphorylations de FAK sur le résidu de tyrosine 861, de la sous unité p85 de la PI3K sur le résidu de tyrosine 458, de PDK1 sur le résidu de sérine 241, d'Akt sur les résidus de thréonine 308 et de sérine 473, de mTOR sur les résidus de sérine 2448 et 2481, et de GSK3β sur le résidu de sérine 9. L'inhibition de cette voie FAK / PI3K / Akt / mTOR, largement impliquée dans la transduction du signal dans le mélanome peut, en partie, expliquer les effets anti-tumoraux du peptide NC1(XIX).Parallèlement, ce travail nous a permis de mettre au point différentes techniques de PCR, de Western blot et d'ELISA pour quantifier l'expression du collagène XIX et de son peptide NC1(XIX). Cette étape constitue un préalable essentiel pour une application éventuelle en biologie clinique.Type XIX collagen is a minor collagen localized in specialized basement membranes. Our laboratory demonstrated that its NC1(XIX) domain is a matrikine which presents anti-tumor and anti-angiogenic properties. The aim of this work was to study the mechanisms leading to this anti-tumor activity.During tumor invasion, cancer cells degrade basement membrane components leading to anti-tumor matrikine release. First, we demonstrated that plasmin, a key enzyme in tumor invasion, cleaved the C-terminal domain of type XIX collagen, in vitro and ex vivo, and released a peptide with a sequence in close vicinity to the NC1(XIX) peptide. Molecular modeling studies showed that NC1(XIX) peptide and the released fragment adopted locally the same type I β-turn conformation. Then, we showed that this peptide inhibited migration of tumor cells in vitro and tumor growth in vivo. This study demonstrated that collagen XIX is a novel proteolytic substrate for plasmin. Such release may constitute a defense of the organism against tumor invasion.The main matrikine receptors belong to the integrin family. In a model of human melanoma cells (SK-MEL-28), we characterized αvβ3 integrin as NC1(XIX) peptide receptor. We also demonstrated that the binding of NC1(XIX) peptide on αvβ3 integrin induced a decrease in phosphorylation of FAK tyrosine 861 residue, PI3K p85 tyrosine 458, PDK1 serine 241,Akt threonine 308 and serine 473, mTOR serine 2448 and 2481, and GSK3β serine 9. The decreased activity of this FAK / PI3K / Akt / mTOR pathway, heavily involved in melanoma signal transduction, could explain, at least in part, the antitumor effects of NC1(XIX) peptide.Meanwhile, this work allowed us to develop PCR, Western blot and ELISA to quantify the expression of collagen XIX and its NC1(XIX) peptide. These steps were required for clinical applications

Actualité sur le diagnostic biologique du myélome multiple. Application pratique à un cas de pleurésie myélomateuse

REIMS-BU Santé (514542104) / SudocSudocFranceF

Pétition de M. Oudart sur l'affaire du Châtelet, prononcé au nom du comité des recherches de la ville de Paris, lors de la séance du 10 août 1790

Oudart , Treilhard Jean-Baptiste. Pétition de M. Oudart sur l'affaire du Châtelet, prononcé au nom du comité des recherches de la ville de Paris, lors de la séance du 10 août 1790. In: Archives Parlementaires de 1787 à 1860 - Première série (1787-1799) Tome XVII - Du 9 juillet au 12 aout 1790. Paris : Librairie Administrative P. Dupont, 1884. pp. 708-709

Pétition de M. Oudart sur l'affaire du Châtelet, prononcé au nom du comité des recherches de la ville de Paris, lors de la séance du 10 août 1790

Oudart , Treilhard Jean-Baptiste. Pétition de M. Oudart sur l'affaire du Châtelet, prononcé au nom du comité des recherches de la ville de Paris, lors de la séance du 10 août 1790. In: Archives Parlementaires de 1787 à 1860 - Première série (1787-1799) Tome XVII - Du 9 juillet au 12 aout 1790. Paris : Librairie Administrative P. Dupont, 1884. pp. 708-709

Current and Future Molecular Testing in NSCLC, What Can We Expect from New Sequencing Technologies?

Recent changes in lung cancer care, including new approvals in first line and the introduction of high-throughput molecular technologies in routine testing led us to question ourselves on how deeper molecular testing may be helpful for the optimal use of targeted drugs. In this article, we review recent results in the scope of personalized medicine in lung cancer. We discuss biomarkers that have a therapeutic predictive value in lung cancer with a focus on recent changes and on the clinical value of large scale sequencing strategies. We review the use of second- and third-generation EGFR and ALK inhibitors with a focus on secondary resistance alterations. We discuss anti-BRAF and anti-MEK combo, emerging biomarkers as NRG1 and NTRKs fusions and immunotherapy. Finally, we discuss the different technical issues of comprehensive molecular profiling and show how large screenings might refine the prediction value of individual markers. Based on a review of recent publications (2012–2018), we address promising approaches for the treatment of patients with lung cancers and the technical challenges associated with the identification of new predictive markers

Tau protein as a possible marker of cerebrospinal fluid leakage in cerebrospinal fluid rhinorrhoea: A pilot study

International audienc

EMissions d'Ammoniac et de gaz à effet de serre des FUMiers bovin (EMAFUM)

EMissions d'Ammoniac et de gaz à effet de serre des FUMiers bovin (EMAFUM

Angiogenesis Inhibition by a Short 13 Amino Acid Peptide Sequence of Tetrastatin, the α4(IV) NC1 Domain of Collagen IV

International audienceAngiogenesis is defined as the formation of new capillaries by sprouting from the pre-existing microvasculature. It occurs in physiological and pathological processes particularly in tumor growth and metastasis. α1, α2, α3, and α6 NC1 domains from type IV collagen were reported to inhibit tumor angiogenesis. We previously demonstrated that the α4 NC1 domain from type IV collagen, named Tetrastatin, inhibited tumor growth in a mouse melanoma model. The inhibitory activity was located in a 13 amino acid sequence named QS-13. In the present paper, we demonstrate that QS-13 decreases VEGF-induced-angiogenesis in vivo using the Matrigel plug model. Fluorescence molecular tomography allows the measurement of a 65% decrease in Matrigel plug angiogenesis following QS-13 administration. The results are confirmed by CD31 microvessel density analysis on Matrigel plug slices. QS-13 peptide decreases Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) migration and pseudotube formation in vitro. Relevant QS-13 conformations were obtained from molecular dynamics simulations and docking. A putative interaction of QS-13 with α 5 β 1 integrin was investigated. The interaction was confirmed by affinity chromatography, solid phase assay, and surface plasmon resonance. QS-13 binding site on α 5 β 1 integrin is located in close vicinity to the RGD binding site, as demonstrated by competition assays. Collectively, our results suggest that QS-13 exhibits a mighty anti-angiogenic activity that could be used in cancer treatment and other pathologies with excessive angiogenesis such as hemangioma, psoriasis or diabetes

Conformation-dependent binding of a Tetrastatin peptide to αvβ3 integrin decreases melanoma progression through FAK/PI3K/Akt pathway inhibition

International audienc

Zoologie,

t.1:ptie.1 (1841