Синтез і протипухлинна активність 2-(4-aміно-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-(5-R-бензилтіазол-2-іл)-ацетамідів

3-Aryl-2-chloropropanals 2a-h have been prepared by the reaction of arenediazonium chlorides 1a-h with acrolein in the conditions of Meerwein arylation (water-acetone, CuCl2 as a catalyst). These aldehydes react with thiourea by refluxing in ethanol to obtain 2-amino-5-R-benzyl-1,3-thiazoles 3a-h (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-CF3, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2, 3,4-Cl2, 3-Cl-4-Me) with high yields. The resulting 2-aminothiazoles were acylated with chloroacetic acid chlorides to form 2-chloro-N-(5-aryl-1,3-thiazol-2-yl)acetamides 4a-h with the yields of 68-91%. By the reaction of compounds 4a-h with 4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiole 5 a series of novel 2-(4-amino-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-N-(5-R-benzylthiazol-2-yl)-acetamides 6a-h (71-86%) have been synthesized. These compounds have been evaluated for their anticancer activity against 60 cancer lines in the concentration of 10 μM. The human tumour cell lines were derived from nine different cancer types: leukemia, melanoma, lung, colon, CNS, ovarian, renal, prostate, and breast cancers. Among all the derivatives, compounds 6a-c, 6e,f (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2) have been found to be active and have a high selectivity in relation to melanoma, while 2-(4-amino-5-methyl-4H-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl)-N-[5-(2-chlorobenzyl)-thiazol-2-yl]-acetamide (6a) and 2-(4-amino-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-N-[5-(3,4-dichlorobenzyl)-thiazol-2-yl]-acetamide (6g) are active in relation to breast cancer.Взаимодействием арендиазониевых солей 1a-h с акролеином в водно-ацетоновой среде в присутствии катализатора хлорида меди(II) (условия реакции Меервейна) синтезированы 3-арил-2-хлоропропанали 2a-h. Эти альдегиды реагируют с тиомочевиной при нагревании в спирте, образуя 2-амино-5-R-бензил-1,3-тиазолы 3a-h (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-CF3, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2, 3,4-Cl2, 3-Cl-4-Me) с высокими выходами. Ацилированием аминотиазолов 3a-h хлорангидридом хлоруксусной кислоты в присутствии триэтиламина получены 2-хлор-N-(5-арил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамиды 4a-h с выходами 68-91%. Кипячением последних с эквимолярным количеством 4-амино-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-тиола 5 на протяжении 4 часов в присутствии триэтиламина синтезировали серию новых 2-(4-амино-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-(5-R-бензилтиазол-2-ил)-ацетамидов 6a–h, выходы которых составляют 71-86%. Изучена противораковая активность полученных соединений. Исследование противоопухолевой активности соединений проводили на 60 линиях раковых клеток в концентрации 10 мкМ. Линии опухолевых клеток человека были получены из девяти различных типов рака: лейкемии, меланомы, рака легких, толстой кишки, ЦНС, яичников, почек, простаты, молочной железы. Установлено, что соединения 6a-c, 6e,f (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2) наиболее активны относительно линий меланомы, а 2-(4-амино-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-[5-(2-хлорбензил)тиазол-2-ил]ацетамид (6а) и 2-(4-амино-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-[5-(3,4-дихлорбензил)тиазол-2-ил]ацетамид (6g) – относительно линий рака молочной железы.Взаємодією арендіазонієвих солей 1a-h з акролеїном у водно-ацетоновому середовищі за наявності каталізатора хлориду міді(II) (умови реакції Меєрвейна) синтезовано 3-арил-2-хлоропропаналі 2a-h. Ці альдегіди реагують з тіосечовиною при нагріванні у спирті, утворюючи 2-аміно-5-R-бензил-1,3-тіазоли 3a-h (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-CF3, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2, 3,4-Cl2, 3-Cl-4-Me) з високими виходами. Ацилюванням амінотіазолів 3a-h хлорангідридом хлороцтової кислоти за наявності триетиламіну одержано 2-хлор-N-(5-арил-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміди 4a-h з виходами 68-91%. Кип’ятінням цих хлорацетамідів з еквімолярною кількістю 4-аміно-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-тіолу 5 протягом 4 годин у присутності триетиламіну синтезували серію нових 2-(4-аміно-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-(5-R-бензилтіазол-2-іл)-ацетамідів 6a-h, виходи яких складають 71-86%. Вивчена протиракова активність одержаних сполук. Досліджували протипухлинну активність щодо 60 ракових ліній в концентрації 10 мкМ. Лінії пухлинних клітин людини були отримані з дев’яти різних типів раку: лейкемії, меланоми, раку легенів, товстої кишки, ЦНС, яєчників, нирок, простати, молочної залози. Встановлено, що сполуки 6a-c, 6e,f (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2) найактивніші відносно ліній меланоми, а 2-(4-аміно-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-[5-(2-хлоробензил)тіазол-2-іл]ацетамід (6а) і 2-(4-аміно-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-[5-(3,4-дихлоробензил)тіазол-2-іл]ацетамід (6g) – відносно ліній раку молочної залози

ЕФЕКТИВНІСТЬ ПРЕПАРАТУ АПЛІКУС-ВЕТ У СКЛАДІ КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ КОТІВ З КЛІНІЧНИМИ ОЗНАКАМИ АСЕПТИЧНОГО НЕКРОЗУ ШКІРИ

In order to reduce the use of antibiotics for the treatment of skin diseases in dogs and cats it is relevant to introduce alternative drugs that have antimicrobial properties into veterinary practice. Applikus-vet is a new domestic combined veterinary agent for external use, which has adsorption and bactericidal action. The preparation is designed on the basis of hydrogel of methylcremic acid with immobilized Cuprum ions and is intended for the treatment of wounds and ulcerative lesions of the skin. Hydrogel of methylcremic acid has an adsorption capacity, Cuprum ions have an antimicrobial effect and cause the denaturation of microorganism’s proteins. The article outlines the clinical study of a new veterinary drug Applikus-vet, paste for external use, production of PJSC "EOF" Creom-Farm "(Ukraine), in the treatment of cats with clinical signs of aseptic skin necrosis (brittle skin syndrome). The drug was used in the complex treatment of two cats of long-haired breeds – female, aged 7 years, and male, 14 years of age, with clinical signs of aseptic skin necrosis in the area of the thoracic, the lumbar departments of the back and abdominal wall. The female had a much larger area of the affected skin than the male. Diagnosis was put on the basis of anamnesis, a clinical picture of the disease. The veterinarian of the clinic prescribed complex therapy, which included the drug Applikus-vet for application to the wounds of animals. The general course of treatment with the test drug lasted 4–8 weeks. The drug Applikus-vet showed good therapeutic efficiency in the complex treatment of cats with clinical signs of aseptic skin necrosis. Depending on the complexity of the disease, epithelialization and reduction of the inflammatory process in the affected area of animal’s skin were observed on 21–35 days of treatment. A significant decrease in the area of the affected skin and the formation of scars and scab was noted on 28–50 days of treatment. In this case, the drug was well tolerated by animals, didn’t show unexpected negative local and general effects. According to the results of laboratory tests, the positive effect of the drug Applikus-vet was found in the complex therapy of aseptic skin necrosis on the morpho-functional condition of the cat’s organism, which is confirmed by the normalization of most morphological and biochemical indicators of blood to the values of clinically healthy animals.З метою зменшення застосування антибіотиків для лікування шкірних захворювань у собак і котів актуальним є впровадження у ветеринарну практику альтернативних препаратів, які мають протимікробні властивості. Препарат Аплікус-Вет – новий вітчизняний комбінований ветеринарний засіб для зовнішнього застосування, який проявляє адсорбційну та бактерицидну дію. Препарат розроблений на основі гідрогелю метилкремнієвої кислоти з іммобілізованими іонами Купруму і призначений для лікування ран і виразкових уражень шкіри. Гідрогель метилкремнієвої кислоти має адсорбційну здатність, іони Купруму надають препарату протимікробну дію, спричиняючи денатурацію білків мікроорганізмів. У статті викладено результати клінічного дослідження нового вітчизняного ветеринарного препарату Аплікус-Вет, паста для зовнішнього використання, виробництва Компанії ПрАТ «ЕОФ «КРЕОМА-ФАРМ»» (Україна), при лікуванні котів з клінічними ознаками асептичного некрозу шкіри (синдром ламкої шкіри). Препарат застосовували у комплексному лікуванні двох котів довгошерстих порід – самки, віком 7 років, і самця, віком 14 років, з клінічними ознаками асептичного некрозу шкіри в ділянці грудного та поперекового відділів спини, черевної стінки. У самки відзначено значно більшу площу ураженої шкіри, ніж у самця. Діагноз ставили на основі даних анамнезу, клінічної картини захворювання. Лікарем ветеринарної медицини клініки було призначено комплексну терапію, яка включала препарат Аплікус-Вет для нанесення на рани тварин. Загальний курс лікування досліджуваним препаратом тривав 4–8 тижнів. Препарат Аплікус-Вет проявляв добру терапевтичну ефективність у складі комплексного лікування котів із клінічними ознаками асептичного некрозу шкіри. Залежно від складності захворювання у тварин спостерігалась епітелізація та зменшення запального процесу в ураженій ділянці шкіри на 21–35 добу лікування. Значне зменшення площі ураженої шкіри та утворення рубців і струпу відзначено на 28–50 добу лікування. При цьому препарат добре переносився тваринами, не проявляв неочікуваної негативної місцевої та загальної дії. За результатами лабораторних досліджень виявлено позитивний вплив препарату Аплікус-Вет у складі комплексної терапії асептичного некрозу шкіри на морфо-функціональний стан організму котів, що підтверджується нормалізацією більшості морфологічних і біохімічних показників крові до значень клінічно здорових тварин

ПІДГОСТРА ДЕРМАЛЬНА ТОКСИЧНІСТЬ НАТРІЄВМІСНИХ ПРЕПАРАТІВ

Drugs that have antimicrobial, anti-inflammatory and wound-healing effects deserve special attention, sodium-containing drugs are one of them, which is why they are used in veterinary medicine. The article presents the results of experimental studies to study the sub-acute toxicity of sodium-containing drugs: known – glycetinate 2%, its analogues – ovocid 2%, ovocid 3%, potassium-sodium 1.5% (Na / K, 1.5%). The study of sub-acute toxicity of drugs was carried out by applying drugs to the skin of animals. The experiment used white rats weighing 250-270 g. 4 groups of rats with 3 animals in each were formed: rats of group I on the skin was applied ovocid 3%, group 2 - Na / K drug 1.5%, 3rd group – ovocide 2%, and the 4th group of rats (control) was applied glycetinate 2%. The animals were subjected to clinical observations, assessing their general condition and skin reaction. The effect of drugs on morphological and biochemical parameters of blood of rats was studied. Evaluating the general condition, behavior, local skin reaction of rats for the study of subacute toxicity, local irritant action of sodium-containing drugs, it was noted that they did not cause visible violations of physiological functions, the appearance of clinical signs of intoxication. No significant clinical signs of inflammation or irritation (erythema, edema, and cracks) were recorded on the skin of the animals. At the same time, it should be noted that the animals of all experimental groups had a slight redness at the place of application of the drugs, which later disappeared.На особливу увагу заслуговують препарати, які володіють протимікробною, протизапальною та ранозагоювальною дією, одними з таких є натрієвмісні препарати, що спричинює їх застосування у ветеринарії. У статті наведені результати експериментальних досліджень щодо вивчення підгострої токсичності натрієвмісних препаратів: гліцетинату 2 %, його аналогів – овоцид 2 %, овоцид 3 %, натрійкалієвмісний препарат 1,5 % (Nа/К, 1,5 %). Вивчення підгострої токсичності препаратів здійснювали шляхом нанесення препаратів на шкіру тварин. У досліді використовували білих щурів масою тіла 250–270 г. Вивчення підгострої токсичності препаратів здійснювали шляхом нанесення препаратів на шкіру білих щурів у терапевтичній та десятикратній терапевтичній дозах. Було сформовано 4 групи щурів по 5 тварин у кожній: щурам І групи на шкіру наносили овоцид 3 %, 2-ї групи – Na/К 1,5 % препарат, 3-ї групи – овоцид 2 %, а 4-ій групі щурів (контрольній) наносили гліцетинат 2 %. За тваринами здійснювали клінічні спостереження, оцінюючи їх загальний стан та реакцію шкіри. Вивчали вплив препаратів на морфологічні і біохімічні показники крові щурів. Оцінюючи загальний стан, поведінку, місцеву реакцію шкіри щурів за вивчення підгострої токсичності, місцево-подразнювальної дії натрієвмісних препаратів, відзначено, що вони не викликали видимих порушень фізіологічних функцій, появи клінічних ознак інтоксикацій. На шкірі тварин не зафіксовано значних клінічних ознак запалення або подразнення (еритем, набряків та тріщин). При цьому, слід відзначити, що у тварин усіх дослідних груп відзначали незначне почервоніння у місці нанесення препаратів, яке у подальшому зникало

Apoptosis induction in human leukemia cells by novel 2-amino-5-benzylthiazole derivatives

Derivatives of 2-amino-5-benzylthiazole are heterocyclic pharmacophores that exhibit different pharmacological activities including anticancer action. The mechanisms of such action of these compounds are not clear. The aim of the present study was to investigate apoptosis induction, particularly DNA damage in human leukemia cells, by the novel synthesized thiazole derivatives ‒ 2,8-dimethyl-7-(3-trifluoromethyl-benzyl)pyrazolo[4,3-e]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-4(2H)-one (compound 1) and 7-benzyl-8-methyl-2-propylpyrazolo[4,3-e]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-4(2H)-one (compound 2). Western-blot analysis, DNA comet assay in alkaline conditions, diphenylamine DNA fragmentation assay, agarose gel retardation, and methyl green DNA intercalation assays were used to study the effects of the studied compounds in human leukemia cells. These compounds induced PARP1 and caspase 3 cleavage in the leukemia cells, also increased the level of pro-apoptotic Bim protein and the mitochondrion-specific EndoG nuclease, and decreased the level of the anti-apoptotic Bcl-2 protein. They caused DNA single-strand breaks and DNA fragmentation in the leukemia cells without direct DNA binding or DNA intercalation. Thus, novel 2-amino-5-benzylthiazole derivatives may be promising agents for apoptosis induction in the targeted human leukemia cells

Numerical FEM analysis for the part of composite helicopter rotor blade

Composites are a group of materials applied more extensively in aviation constructions. Their good physicalchemical and mechanical properties, and particularly from the ratio of strength to low density give a dominant place for applying in thin- walled constructions as a load carrying-capacity structure. One of the most effort parts of the helicopter is the thin-walled structure of rotor blade. The numerical calculations are a very helpful tool for solutions and analysis of materials. In this paper was presented the preliminary analysis of the effort of composite materials. Then it was possible to identify the region where is the high risk of failure in load-carrying capacity structure. The numerical tool applied to the analysis was the ABAQUS/Standard program. The estimation of the level of effort in the composite materials in the performed studies were the maximum stress criterion, the Tsai-Hill criterion, the tensor Tsai-Wu criterion and the Azzi-Tsai-Hill criterion. The mechanical properties required for analysis were performed in the way of experiments way, according to the standard specifications for this type of materials. FEM analysis was shown the effort elements of the construction, where were the highest level of tension stresses

Micro-CT analysis of molar teeth restored by combining conventional and glass fibre reinforced composites

Utrata tkanek zmineralizowanych zęba zarówno w efekcie procesów patologicznych, jak i samego leczenia jest czynnikiem decydującym o osłabieniu zęba. Najczęściej pojawiają się pęknięcia na powierzchni wypełnienia w następstwie powtarzających się cykli nagryzień. Rozprzestrzeniają się one wówczas w zębie i wypełnieniach. Pęknięcia obok mikroprzecieków są jednym z głównych powodów wymiany wypełnień. Ostatnio najczęściej wybieranymi, zarówno przez lekarzy stomatologów jak i pacjentów, materiałami odtwórczymi są materiały kompozytowe. Istnieje wiele sposobów zwiększania odporności mechanicznej kompozytów stomatologicznych np. umieszczanie ich w formie licowania na konstrukcjach metalowych lub wprowadzania do ich wnętrza różnego rodzaju włókien: szklanych, węglowych, poliaramidowych lub polietylenowych. Jednym z takich innowacyjnych materiałów jest everX Posterior firmy GC, kompozyt wzmocniony krótkim włóknem szklanym. Materiał ten posiada właściwości mechaniczne zbliżone do zębiny, używany jest do wypełnień ubytków w zębach bocznych jako pierwsza warstwa odtwarzająca zębinę. Zaawansowana nieniszcząca technika obrazowania struktur za pomocą tomografii komputerowej (CT) stanowi doskonałe narzędzie analizy jakości materiałów. Dlatego w prezentowanej pracy zastosowano technikę mikro-CT do analizy jakości wypełnienia i połączenia dwóch materiałów do odbudowy ubytków. W badaniu wykorzystano zęby trzonowe trzecie bez próchnicy usunięte ze względów ortodontycznych. Biomateriał kompozytowy wzmocniony włóknem szklanym everX Posterior firmy GC aplikowano jedną 2-3 mm warstwą, a następnie aplikowano kompozyt konwencjonalny Filtek Z250, 3M ESPE metodą warstwową 2-3 mm. Analizowana struktura zęba oraz materiałów kompozytowych potwierdza wysokiej jakości wypełnienia. Brak porowatości oraz szczeliny brzeżnej pozwala na wyeliminowanie mikro-przecieków pomiędzy wypełnieniami a tkanką zęba. Ponadto, granica rozdziału pomiędzy kompozytem wzmacnianym włóknami a kompozytem wzmacnianym nanocząstkami wydaje się doskonała.The loss of mineralized tissues of the tooth as a result of pathogenic processes and treatment is the principal factor leading to tooth weakening. Most frequently, the cracks occur on the filling surface as a result of repeatable cycles of bites. They propagate in the tooth and the filling. The cracks belong to the reasons of filling's replacement and consequently affecting filling's durability. Recently, composite materials are most frequently selected by the dentists and patients as reconstruction materials. There are many ways of increasing mechanical resistance of dental composites e.g. their location in the form of facing on metal structures or introduction of various fibres made of glass, carbon, aramid or polyethy-lene. EverX Posterior is manufactured by GC in the form of composite reinforced with short glass fibres. The properties of this material are similar to the properties of dentine. Therefore it is used for cavity filling in side teeth as the first layer of dentine reconstruction. Advanced non-destructive structures imaging technique by means of computer tomography (CT) is an excellent tool used for materials quality analysis. So the micro-CT analysis of quality and joining of restorative materials based on different filler was presented in this paper. Third molars without caries, extracted due to orthodontic reasons, have been used in the test. Composite biomaterial reinforced with glass fibre - everX Posterior by GC – was applied in the form of single layer and next Filtek Z250, 3M ESPE conventional composite was applied in the form of layer with a thickness of 2-3 mm. Analysed structure of the tooth and composite materials confirms the high quality of the restoration. The filling received by layer technique is free of porosities, thus suggesting the lack of micro-leakages between the filling and tooth tissues. Moreover, the interface between the fibre reinforced and particle reinforced nanocomposite biomaterials seems to be ideal

Fractography and Damage Analysis of Carbon/Epoxy Composites Under Static and Dynamic Loading at Elevated Temperatures

This paper presents the microstructural and fractographic analysis of damage in carbon/epoxy composites after static and fatigue strength (shear) tests at elevated temperature. The microstructural tests and fractographic analysis confirmed the complexity of degradation process and degradation mechanisms in composite structure. Multiple cracks, delaminations and interface degradation between fibre and matrix have been observed. The fracture analysis indicate the occurrence of characteristic failure area: matrix river lines, matrix rollers, fractures and reinforcing fibres imprints. The interface, except of the type of components and their features, is the principal factor determining the properties of composite material. The quality of the bonding between the reinforcing phase and matrix, mechanism of composite cracking as a whole as well as cracks of individual components are directly affected by the interface

Metody badań ultradźwiękowych, jako efektywny sposób szacowania trwałości oraz diagnozowania zdolności eksploatacyjnych laminatów kompozytowych stosowanych w lotnictwie

The paper presents selected issues in the field of exploitation research and the prediction capabilities of durability of composite laminates by ultrasonic methods used in the aerospace industry. Some research methods allow to set the quality parameters and operating in real aircraft structures. The study determined the relationship between the amplitude decrease of the ultrasonic wave and the level of porosity for hand lay-up manufactured glass / epoxy laminate using the method Through-Transmission of representative in C (TT C-Scan). In addition, showing the ability of amplitude attenuation imaging methods to detect and determine the extent of damage of high quality laminate and metal fiber composite after at low-dynamic velocity. It was specified real area an internal damage in FML laminates subjected to dynamic impact on low-energy, for which there was no visible damage in the outer layers. The study also determined the relationship between energy and the impact of dynamic surface area in testing laminates.W pracy przedstawiono wybrane zagadnienia z zakresu badań zdolności eksploatacyjnych oraz prognozowania trwałości metodami ultradźwiękowymi laminatów kompozytowych stosowanych w przemyśle lotniczym. Wybrane metody badawcze umożliwiają określenie parametrów jakościowych jak i eksploatacyjnych rzeczywistych struktur lotniczych. W pracy określono zależność pomiędzy wartością spadku amplitudy fali ultradźwiękowej a poziomem porowatościdla wytworzonego metodą laminowania ręcznegolaminatu szklano/epoksydowego przy użyciu metody Through-Transmissionw zobrazowaniu w trybie C (TT C-Scan). Dodatkowo pokazano zdolność metody obrazowania tłumienia amplitudowego do wykrywania i określania wielkości uszkodzeń wysokojakościowych laminatów kompozytowych i metalowo włóknistych po uderzeniach dynamicznych o niskich prędkościach. Określono rzeczywiste pola powierzchni uszkodzeń wewnętrznych laminatów FML poddanych uderzeniom dynamicznym o niskich energiach, dla których nie odnotowano widocznych uszkodzeń w warstwach zewnętrznych. W pracy wyznaczono również zależność pomiędzy energią uderzenia dynamicznego a polem powierzchni uszkodzenia badanych laminatów