Rolle des Adaptermoleküls MyD88 im Mausmodell der Lichtalterung und Photokarzinogenese

Die Haut ist eines der größten Barriereorgane des Körpers und schützt diesen vor Pathogenen oder Umwelteinflüssen wie UV-Strahlung. Die chronische Exposition gegenüber UVB-Strahlen induziert die Bildung von sterilen Gefahrensignalen (DAMPs) und führt zur vorzeitigen Alterung der Haut (Lichtalterung) und zu nicht melanozytären Hauttumoren (Photokarzinogenese). DAMPs führen über TLR-abhängige Signalwege zu der Aktivierung des angeborenen Immunsystems, bei denen das Adapterprotein MyD88 eine zentrale Rolle spielt. In dieser Arbeit wurde im Mausmodell untersucht, ob das angeborene Immunsystem die Entwicklung der Lichtalterung und Photokarzinogenese beeinflusst. Im Modell der Lichtalterung wiesen MyD88-defiziente Mäuse eine erhöhte Bildung von DNS-Schäden auf, die durch die Expression von MyD88 exklusiv in Makrophagen auf das Niveau der MyD88-profizienten Mäuse reduziert werden konnte, wohingegen die MyD88-abhängige Expression in Mastzellen partiell und in Keratinozyten oder DZ keinen Einfluss hatten. Dies zeigt, dass MyD88-abhängige Signalwege besonders in Makrophagen zu verminderten DNS-Schäden in der Haut führen. Des Weiteren zeigte sich, dass die Verdickung der Epidermis und die Bildung der Mastozytose durch chronische Exposition gegenüber UVB-Strahlung abhängig von MyD88-induzierten Signalwegen waren. Während die Expression von MyD88 in Keratinozyten, DZ oder Mastzellen die Epidermisverdickung wiederherstellen konnte, wurde die Mastozytose alleinig durch die MyD88-Expression in Mastzellen und partiell in Makrophagen und DZ beeinflusst. Diese Arbeit zeigt, dass MyD88-abhängige Signalwege einen Einfluss auf die verschiedenen Charakteristika der Lichtalterung hatten. Jedoch wirkten sich diese stark abhängig vom Zelltyp aus. In Abwesenheit des Adapterproteins MyD88 wurde eine verzögerte Bildung von UVB-induzierten Hauttumoren beobachtet. Interessanterweise führte die Expression von MyD88-abhängigen Signalwegen in Keratinozyten zu einer späten Bildung von Hauttumoren, die auch mit einer verringerten Tumoranzahl pro Maus einhergingen. In weiteren Studien könnten die genauen Mechanismen, die zur UVB-induzierten Entstehung von DNS-Schäden, der Epidermisverdickung und der Mastozytose in Abhängigkeit vom angeborenen Immunsystems führen, näher untersucht werden.The skin is the first line of defense against pathogens or environmental influences as UVBirradiation. Chronic exposure of UVB-irradiation induces the formation of danger-associated molecular patterns (DAMPs) and leads to skin aging (photoaging) and tumor formation (photocarcinogenesis). DAMPs can activate TLR signaling pathways via the central adapter protein MyD88. This study aims to analyse whether the activation of MyD88-induced signaling pathways contributes to UVB-induced photoaging and photocarcinogenesis. In the in vivo model of photoaging MyD88-deficiency led to enhanced DNA damage such as formation of cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs). MyD88-signaling exclusively in macrophages attenuated CPD levels, while the expression of MyD88 in mast cells could only partially decrease the formation of CPDs. In contrast MyD88-dependent signaling pathways in keratinocytes or CCL17-positive dendritic cells had no influence of the CPD formation. Furthermore chronic UVB-irradiation led to epidermal hyperplasia and an increase of dermal mast cell numbers. In MyD88-deficient mice reduced epidermal thickening and reduced dermal mast cell numbers were detected compared to wildtype mice. Expression of MyD88 contributed to epidermal thickening in keratinocytes, CCL17-positive dendritic cells or mast cells, while the expression of MyD88 solely in mast cells could restore the effect of mastocytosis. These data indicate that MyD88 influences many hallmarks of UVB-induced photoaging, but these effects of MyD88-signaling are dependent on the different cell types. Furthermore the deficiency of MyD88 led to delayed formation of skin tumors in an in vivo model of photocarcinogenesis. Interestingly the expression of MyD88 only in keratinocytes showed a later development of skin tumors and decreased numbers of tumors per mouse. Additional studies may focus on the detailed mechanisms which are required for the MyD88- dependent and UVB-induced formation of DNA damage, epidermal thickening and mastocytosis