Substantiation of approaches to the correction of lipid metabolism disorders and non-alcoholic fatty liver disease in children with exogenous obesity

BACKGROUND: According to the involvement of oxidative stress in the pathogenesis of obesity, the plasma level of coenzyme q10 in the correlation relationship with lipid metabolism disorders and functional liver state is of interest to study.AIM: Substantiation of approaches to the correction of lipid metabolism disorders and non-alcoholic fatty liver disease in children with exogenous obesity based on the content of coenzyme Q10 and its relationship with lipid profile and liver enzymes.MATERIALS AND METHODS: The single-center cross-sectional study enlisted the control (n=32, -1.0≤BMI SD score ≤+2.0) and obese (n=40, BMI SD score>+2.0) groups of children with the mean age of 12 yr. In all children BMI, lipidogram, liver enzymes (ALT and AST), plasma coenzyme Q10 and liver ultrasound examination were assessed.RESULTS: Patients of both groups were comparable (p> 0.05) in age and gender. The level of coenzyme Q10 in the compared groups was comparable (p> 0.05) and did not differ in patients with different degrees of obesity. According to the results of the study of the lipid profile in the obese children, the level of HDL was lower, and the level of LDL was higher than that in control group. The highest value of HDL was obtained in the patients with the 1st degree of obesity and the highest level of triglycerides — in the patients with the 4th degree of obesity. The control group demonstrated moderate correlations between endogenous coenzyme Q10 and total cholesterol (r=0.474, p=0.009) which persists in patients with the first degree of obesity (r = 0.548, p = 0.035). There was no difference in AST in the study groups, however, the main group demonstrated elevated ALT and ALT/AST ratio (p <0.001). The highest ALT and ALT / AST ratio were observed in patients with greatest degree of obesity. Eighteen obese children (45%) had ALT / AST ratio ≥1 (in the control group –one patient (3%) (p <0.001), while fourteen patients showed liver enlargement and structure change according to ultrasound (80%). The control group demonstrated moderate correlations between endogenous coenzyme Q10 and total cholesterol (r=0.474, p=0.009) and between coenzyme Q10 and ALT / AST ratio (r=0.412, p=0.023) . In the obese group there was correlation between AI and ALT / AST (r = 0.436, p = 0.006) and in patients with the 1st degree of obesity — between also coenzyme Q10 and ALT (r = 0.875, p <0.001).CONCLUSION: The disturbances in adequate control of cholesterol by coenzyme Q10 in obese children possibly confirming the involvement of oxidative stress in the pathogenesis of dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease can serve as indication to use coenzyme Q10 in order to correct these complications

Spectral Properties of Thioflavin T and Its Complexes with Amyloid Fibrils

Comparative analysis of the absorption and fluorescence spectra and fluorescence excitation spectra of thioflavin T (ThT) in various solvents and in the composition of amyloid fibrils has shown that ThT, when excited in the region of the long-wavelength absorption band, fluoresces in the spectral region with a maximum at 478–484 nm. The appearance in aqueous and alcohol solutions of a fluorescence band with a maximum near 440 nm has been attributed to the presence in the composition of the ThT preparations of an impurity with an absorption band in the 340–350-nm range. The literature data showing that in glycerol ThT has a wide fluorescence spectrum with two maxima are due to the artifact connected with the use of a high concentration of the dye. It has been suggested that the cause of the low quantum yield of ThT aqueous and alcohol solutions is the breakage of the system of conjugated bonds due to the reorientation of the benzothiozole and benzaminic rings of ThT in the excited state with respect to one another. The main factor determining the high quantum yield of fluorescence of ThT incorporated in fibrils is the steric restriction of the rotation of the rings about one another under these conditions. The suggestions made have been verified by the quantum-chemical calculation of the ThT molecule geometry in the ground and excited states

Сравнительная эффективность и безопасность биоаналога инфликсимаба (BCD-055) и оригинального инфликсимаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом (результаты международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований I и III фазы)

This article presents results from two clinical trials of infliximab biosimilar, BCD-055, including comparative data on the pharmacokinetics (PK), efficacy and safety of BCD-055 and innovator infliximab (IFX) in patients with ankylosing spondylitis (AS).Objective: The purpose of phase I clinical study ASART-1 was to evaluate the pharmacokinetic and safety profile of BCD-055 and to prove its equivalence with Remicade®, phase III study ASART-2 was conducted to evaluate the efficacy and tolerability of BCD-055 in comparison with Remicade® in patients with active AS.Patients and methods: Both studies were conducted as international multi-center randomized double-blind studies in direct comparison with innovator IFX. Inclusion and exclusion criteria, main examination methods, and drug regimens were the same in both trials. A total of 199 patients were enrolled in the studies. After the screening, the patients were stratified by CRP and BASDAI score, randomized (1:1 ratio in ASART-1; 2:1 ratio in ASART-2) into 2 arms and received BCD-055 or innovator IFX at a dose 5 mg/kg IV at 0, 2, 6 and then every 8 weeks (up to week 54). The primary endpoint for PK profile evaluation was the area under the concentration-time curve (AUC(0-tau)), maximum serum concentration of infliximab at steady state Cmax,ss. Efficacy was assessed by achieving ASAS20 at week 30, the endpoints for safety profile were the incidence of adverse events and serious adverse events during the maintenance-dosing phase and withdrawals from the study due to the safety reasons.Results: A total of 81 patients (ASART-1 study) were included in PK analysis, 199 patients were in efficacy and safety analysis. AUC(0-tau) value were 25,420,996.25±11,635,015.74 (ng/ml) Cmax,ss for BCD-055 and 26,114,705.71±12,102,376.9 (ng/ml)⋅h for INF innovator (p>0.05). Cmax,ss for BCD-055/Remicade® was 122,752 [99,401–151,553] ng/ml and 119,844 [98,120–132,772] ng/ml, respectively (p>0.05). ASAS20 was achieved at week 30 by 81.30% of the patients in the BCD-055 group, and 67.74% in the INF innovator group (p=0.061). The analysis of secondary endpoints (BASDAI, BASMI, BASFI, MASES, quality of life, chest excursion, and number of pathologically changed joints) showed no difference between the biosimilar and innovator groups. BCD-055 and innovator IFX showed highly similar safety profiles in both studies without cases of unexpected toxicity. The rates of AEs were equivalent for both drugs and were 48.48% and 58.21% of patients in the BCD-055 and Remicade®, respectively.Conclusion: BCD-055 is found to be equivalent in terms of PK, and showed the similarity in efficacy and safety profile compared with innovator IFX in patients with active AS.В статье приведены результаты международных, многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований (КИ) I и III фазы биоаналога инфликсимаба (ИНФ) – BCD-055. Представлены сравнительные данные о фармакокинетике (ФК), эффективности и безопасности BCD-055 и оригинального препарата у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС).Цель исследования: КИ I фазы ASART-1 проводилось для доказательства фармакокинетической эквивалентности и равной безопасности препаратов BCD-055 и Ремикейд® (РЕМ), КИ III фазы ASART-2 – для установления не меньшей эффективности и равной безопасности препарата BCD-055 в сравнении с препаратом РЕМ у больных активным АС.Пациенты и методы. Критерии включения и невключения в обоих исследованиях, основные методики обследования, схема применения препаратов были аналогичными. Всего в анализ включенно 199 пациентов. В результате рандомизации (1:1 в ASART-1, 2:1 в ASART-2) пациенты были распределены на две группы и получали BCD-055 или оригинальный препарат в дозе 5 мг/кг на 0–2–6-й неделе, затем каждую 8-ю неделю. Первичной конечной точкой для оценки ФК были: площадь под кривой «концентрация – время» до достижения равновесного состояния (AUC(0-tau)), максимальная концентрация ИНФ в равновесном состоянии (Cmax,ss). Эффективность оценивалась по достижению критерия ASAS20 на 30-й неделе. Безопасность препаратов определяли по общей частоте случаев развития серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и нежелательных явлений (НЯ), частоте случаев НЯ 3–4-й степени токсичности, случаев досрочного прекращения участия в исследовании по причине развития НЯ и СНЯ.Результаты. В анализ ФК (ASART-1) был включен 81 пациент, в анализ эффективности и безопасности (ASART-2) – 199. Значения AUC(0-tau) составляли 25 420 996,25±11 635 015,74 (нг/мл) ⋅ ч для BCD-055 и 26 114 705,71±121 02 376,9 (нг/мл) ⋅ ч для оригинального ИНФ (p>0,05). Cmax,ss после введения BCD-055/РЕМ равнялась 122 752 [99 401–151 553] и 119 844 [98 120–132 772] нг/мл соответственно (p>0,05). ASAS20 на 30-й неделе достигли 81,30 и 67,74% пациентов в группе BCD-055 и РЕМ соответственно (р=0,061). При анализе дополнительных конечных точек (индексы BASDAI, BASMI, BASFI, MASES, показатели качества жизни, экскурсия грудной клетки, счет патологически измененных суставов) достоверных различий в эффективности между группами биоаналога и оригинального препарата не выявлено. На протяжении исследования какие-либо НЯ зарегистрированы у 48,48 и 58,21% пациентов в группах BCD-055 и РЕМ соответственно. Инфузионная реакция развилась у 1 (0,76%) пациента в группе BCD-055 и у 1 (1,49%) в группе препарата сравнения (р=1,000). Выводы. Параметры ФК были эквивалентны для BCD-055 и оригинального ИНФ, препарат BCD-055 характеризовался не меньшей эффективностью и равной безопасностью по сравнению с оригинальным ИНФ при применении у пациентов с АС

Долгосрочное влияние нетакимаба на качество жизни, боль в спине и работоспособность пациентов с анкилозирующим спондилитом: результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования III фазы BCD-085-5/ASTERA

The article contains the data obtained during the 156-week follow-up of patients with ankylosing spondylitis (AS) in the ASTERA phase III study.Objective: to evaluate the effect impact of netakimab (NTK) on quality of life (QoL), back pain and work capacity in patients with active AS.Material and methods. The study enrolled 228 patients with active AS who were randomized 1:1 to receive NTK 120 mg or placebo. At week 52, patients in Group 1 (NTK) who achieved ASAS20 continued therapy (NTK at a dose of 120 mg once every 2 weeks) until week 156. Patients in Group 2 (placebo/NTK) received the study drug at a dose of 120 mg subcutaneously every 2 weeks from week 20 until week 68, after which the efficacy of therapy was determined (by achieving an ASAS20 response). Patients who achieved ASAS20 received treatment (NTK at a dose of 120 mg once every 2 weeks) until week 172.Results and discussion. Under NTK therapy, a significant improvement in QoL was observed in the assessment of the physical and psychological components of the SF-36 questionnaire, which was maintained during the three years of therapy: increase in indicator by 12.68±9.92; 13.27±10.14; 12.92±10.03; 14.10±10.35; 14.76±9.77 and 6.10±11.59; 5.50±11.82; 6.32±11.01; 5.87±11.45; 5.25±11.98 points at week 52, 76, 104, 128 and 156, respectively. During the extended therapy period, a reduction in the proportion of working hours missed for health reasons, an improvement in work capacity and work efficiency and an increase in daily activity were observed. Back pain (BASDAI question 2) and nocturnal back pain decreased steadily during the entire follow-up period compared to the screening values.Conclusion. NTK is an effective therapy for active AS that improves QoL scores, significantly reduces pain intensity and improves work productivity.В статье приведены данные, полученные в ходе 156 нед наблюдения за пациентами с анкилозирующим спондилитом (АС) в исследовании III фазы ASTERA.Цель исследования – оценить влияние нетакимаба (НТК) на качество жизни (КЖ), боль в спине и работоспособность пациентов с активным АС.Материал и методы. В исследование включено 228 больных активным АС, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу НТК 120 мг или группу плацебо. На неделе 52 пациенты группы 1 (НТК), достигшие ASAS20, продолжили получать терапию (НТК в дозе 120 мг 1 раз в 2 нед) до недели 156. Пациенты группы 2 (плацебо/НТК), начиная с недели 20, использовали исследуемый препарат в дозе 120 мг подкожно 1 раз в 2 нед до недели 68, после которой у них была определена эффективность терапии (по достижению ответа ASAS20). Пациенты, достигшие ASAS20, получали лечение (НТК в дозе 120 мг 1 раз в 2 нед) до недели 172.Результаты и обсуждение. На фоне лечения НТК наблюдалось значимое улучшение КЖ при оценке физического и психологического компонентов опросника SF-36, которое сохранялось на протяжении 3 лет терапии: повышение показателя на 12,68±9,92; 13,27±10,14; 12,92±10,03; 14,10±10,35; 14,76±9,77 и 6,10±11,59; 5,50±11,82; 6,32±11,01; 5,87±11,45; 5,25±11,98 балла на неделях 52, 76, 104, 128, 156 соответственно. В течение продленного периода терапии было выявлено снижение доли рабочего времени, пропущенного по состоянию здоровья, улучшение работоспособности и эффективности труда, а также повышение повседневной активности. Боль в спине (вопрос 2 BASDAI) и ночная боль в спине стойко уменьшались на протяжении всего периода наблюдения по сравнению с их показателями на момент скрининга.Заключение. НТК является эффективным методом терапии активного АС. Под действием НТК улучшаются показатели КЖ, в том числе значимо снижается интенсивность боли и улучшается производительность труда

Эффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, SOLAR)

Levilimab is anti-interleukin-6 receptor (IL6R) monoclonal antibody. The article presents data obtained during 24 weeks of the SOLAR phase III study.Objective: to confirm efficacy and safety of levilimab in combination with methotrexate (MTX) in patients with methotrexate resistant active rheumatoid arthritis (RA).Patients and methods. 154 adult patients, aged ≥18 years with the diagnosis of RA (ACR/EULAR 2010) and confirmed disease activity at screening despite treatment with MTX for at least 12 weeks (in a stable dose 15-25 mg/week). Patients were randomized 2:1 in levilimab (162 mg once a week, subcutaneously) + MTX (n=102) or placebo + MTX (n=52) group.The hypothesis of superiority of levilimab over placebo was tested for two co-primary efficacy endpoints: proportion of subjects who achieved ACR20 at week 12 and proportion of subjects who achieved low disease activity (LDA) of RA (DAS28-CRP <3.2) at week 24. Safety was assessed through monitoring of adverse events (AEs).Results and discussion. Seventy (68.6%) subjects who received levilimab and 20 (38.5%) who received placebo achieved ACR20 response at week 12. Fifty three (52%) subjects who received levilimab and 3 (5,8%) subjects who received placebo achieved LDA at week 24. The most common adverse events (reported in ≥5% of subjects) in levilimab and placebo arms, respectively were (by decreasing frequency): blood c holesterol increase (24% vs 12%), alanine aminotransferase elevation (11% vs 8%), lymphocyte count decrease (9% vs 8%), blood total bilirubin increase (11% vs 0%), blood triglycerides increase (10% vs 2%), aspartate aminotransferase elevation (7% vs 4%), positive interferon-gamma release assay (IGRA) with M.tuberculosis antigen blood test (5% vs 6%), absolute neutrophil count decrease (8% vs 0%). No deaths were occurred.Conclusion. The study confirmed superior efficacy of levilimab + MTX over placebo + MTX in subjects with MTX resistant active RA. Levilimab showed favorable safety profile and low immunogenicity. No new important safety risks were detected.Левилимаб – моноклональное антитело к рецептору интерлейкина 6. В статье приведены данные, полученные в ходе 24 нед исследования III фазы SOLAR.Цель исследования – подтвердить эффективность и безопасность левилимаба в комбинации с метотрексатом (МТ) у пациентов с активным ревматоидным артритом (РА), устойчивым к монотерапии МТ.Пациенты и методы. Рандомизировано 154 пациента в возрасте 18 лет и старше с установленным диагнозом РА (критерии ACR/EULAR, 2010) и подтвержденной активностью заболевания, несмотря на терапию МТ (в стабильной дозе 15–25 мг/нед) в течение ≥12 нед. Рандомизация проводилась в соотношении 2:1 в группу левилимаба (162 мг, 1 раз в неделю, подкожно) в комбинации с МТ (n=102) или плацебо в комбинации с МТ (n=52).Превосходство левилимаба над плацебо было оценено по двум ко-первичным конечным точкам: доля пациентов, достигших 20% улучшения в течении РА в соответствии с ACR20 на 12-й неделе исследования; доля пациентов с низкой активностью РА (DAS28-СРБ <3,2) на 24-й неделе. Безопасность лечения левилимабом в сочетании с МТ оценивалась на основании мониторинга нежелательных явлений (НЯ).Результаты и обсуждение. На 12-й неделе терапии ACR20 достигли 70 (68,6%) и 20 (38,5%) пациентов группы левилимаба и группы плацебо соответственно. Низкая активность РА на 24-й неделе исследования выявлена у 53 (52%) пациентов, получавших левилимаб в сочетании с МТ, и у 3 (5,8%) пациентов группы плацебо. Среди наиболее частых (развившихся у ≥5% пациентов) НЯ в группах левилимаба и плацебо соответственно были зарегистрированы (в порядке убывания частоты) следующие отклонения в показателях крови: повышение уровня холестерина (24 и 12%), повышение активности аланинаминотрансферазы (11 и 8%), снижение числа лимфоцитов (9 и 8%), повышение уровня общего билирубина (11 и 0%), повышение уровня триглицеридов (10 и 2%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (7 и 4%), положительный тест высвобождения интерферона гамма с антигеном M. tuberculosis (5 и 6%) и снижение абсолютного числа нейтрофилов (8 и 0%). Летальных исходов не было.Заключение. Результаты исследования подтвердили, что у пациентов с РА, устойчивых к монотерапии МТ, левилимаб в комбинации с МТ превосходит по эффективности плацебо с МТ. Левилимаб продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и низкую иммуногенность. Не выявлено новых важных рисков, связанных с безопасностью

Metabolic markers and oxidative stress in children’s obesity pathogenesis

The article presents a modern view of obesity as a chronic inflammation of adipose tissue. Obesity is accompanied by metabolic changes in lipid, protein, carbohydrate, mineral metabolism and disorders in the hormonal function of adipose tissue as an endo- and paracrine organ. At the moment, there are searched the biochemical markers of metabolic disorders of obesity. The obesity-related factors (hyperglycemia, increased lipid levels, insulin resistance, chronic inflammation, hyperleptinemia, endothelial dysfunction, impaired respiratory function of mitochondria, minerals and microelements deficiency) form and increase oxidative stress making it an integral component of the pathogenesis of obesity and possible complications. Given the important role of Q10 coenzyme in antioxidant tissue protection, the authors discuss the relationship of obesity and metabolic disorders to the endogenous levels of Q10 coenzyme and its possible use for pharmacological correction