New -(2-dial kylaminoethyl)-benzanilides with potential antipsychotic action

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Facultatea de Farmacie, Bucureşti, România, Centrul Știintific în Domeniul Medicamentului, IP USMF „Nicolae Testemiţanu”, Republica MoldovaObiectivul studiului: Scopul acestui studiu a fost sinteza, caracterizarea fizico-chimică, determinarea toxicităţii şi cercetarea efectului antipsihotic al unor noi compuşi din clasa N-(2-dialchilaminoetil)benzanilidelor, ştiind că benzamidele reprezintă o clasă importantă de agenţi antipsihotici atipici cu mare afinitate pentru receptorii dopaminergici D2. Material şi metode: Compuşii au rezultat în urma unei sinteze în 3 etape, care constă într-o reacţie de alchilare a unor amine aromatice cu clorhidrat de N-(2-cloretil)-N,N-dialchilamină, folosind ca mediu de reacţie toluenul anhidru şi captator de hidracid, carbonatul de sodiu, urmată de reacția anilinelor intermediare cu diferite cloruri ale acizilor aromatici printr-o reacţie de condensare Scotten- Baumann, desfşurată în toluen anhidru, în prezenţa trietilaminei. Amidele rezultate se transformă în clorhidrați prin tratarea lor cu soluție eterică de HCI la rece. Compuşii finali, obţinuţi sub formă de clorhidraţi, au fost caracterizaţi prin proprietăţile lor fizice şi spectrale (IR, RMN). Pentru determinarea toxicităţii acute a fost folosită metoda “up and down” care permite o estimare a intervalului în care se găsește DL50, iar pentru cercetarea acțiunii antipsihotice a benzanilidelor nou-sintetizate, am utilizat testului actometriei şi testului platformei la animale cu sindrom hiperdopaminergic indus prin administrare de selegilină. Rezultate: Au fost sintetizate şi analizate patru noi N-(2- dialchilaminoetil)-benzanilide (clorhidraţi), care au fost caracterizate fzico-chimic şi spectral, punându-se în evidenţă identitatea şi puritatea acestor compuşi: N-(2-dietilaminoetil)-N-(3-clorofenil)-4-metilbenzamida (clorhidrat) (C1) N-(2-dimetilaminoetil)-N-(3-clorofenil)-2-clorobenzamida (clorhidrat) (C2) N-(2-dimetilaminoetil)-N-(3-trifluorometilfenil)- benzamida (clorhidrat) (C3) N-(2-dietilaminoetil)-N-(2,6-dimetilfenil)-3-fluoro- 5-trifluorometilbenzamida (clorhidrat) (C4) Valorile DL50 înregistrate au variat între 130,29 mg/kg şi 274 mg/kg. Dintre compușii investigați, se constată că C2, C3 şi C4 protejează animalele față de stimularea prin selegilină. La doza administrată, hiperactivitatea motorie indusă de selegilină este antagonizată semnificativ de către compusul C3. Efectul selegilinei asupra curiozității și capacității de explorare este antagonizat de către toți cei trei compuși. Concluzii: Compuşii sintetizaţi şi testaţi dovedesc că au un profil molecular favorabil apariţiei efectului antipsihotic, dovedindu-se benefică substituţia cu grupe CF3 la o distanţă de trei atomi de faţă de grupa amidică, asemănător antipsihoticelor clasice din clasa fenotiazinelor, trifluperazina şi triflupromazina. În plus se confirmă şi prin testele efectuate că grupa trifluorometil potenţează în general acţiunea farmacologică a substanţelor medicamentoase din clasa antipsihoticelor. Studiile au fost finanţate prin contractul 13/23.12.2013 din competiţia „N. Testemiţanu”

Synthesis and Pharmacological Research Regarding New Compounds with Quinazolin-4-One Structure

The quinazoline scaffold is found in the chemical structure of many marketed drugs used in CNS disorders as antidepressants, anxiolytics, or hypnotics. Also, the carbamate ester derivatives have different certain therapeutic actions, such as hypnotic or parasympathomimetic ones. We have obtained new 4(3H)-quinazolinones by bringing together in the same structure the quinazoline nucleus and carbamate ester group. The compounds named Q1–Q5 were characterized by measuring the melting points, by determining the infrared and NMR spectra, and by elemental analysis. The pharmacological tests evidenced that the compounds have a very low acute toxicity, lethal doses being >2000 mg/kg bw. The compounds had different actions observed in forced swimming test (FST), tail suspension test (TST), or elevated plus maze (EPM), probably influenced by the presence of different radicals on the nucleus. Thus, Q1 with a nitro group in structure manifested the highest antidepressant effect, showing a reduction of immobilization time in FST and TST. On the other hand, Q3 and Q5, with two groups methoxy, respective ethoxy, had a slight anxiolytic effect, highlighted by an increase of the time spent in open arms and a decrease of the time spent in closed arms of EPM