Σχέση της έκκρισης του λιπώδους ιστού και της φλεγμονής σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση.

Η αυξημένη συσσώρευση λίπους (παχυσαρκία) αποτελεί παράγοντα κινδύνου για μη μεταδιδόμενα νοσήματα και θεωρείται κατάσταση χρόνιας φλεγμονής. Σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση έχει περιγραφεί πλεονέκτημα επιβίωσης με την αύξηση του βάρους, ενώ η ίδια η νόσος, αλλά και η διαδικασία της αιμοκάθαρσης κινητοποιούν τη φλεγμονώδη αντίδραση, που είναι παράγοντας νοσηρότητας και θνητότητας και συνδέεται με υποθρεψία και το σύνδρομο απώλειας πρωτεΐνης-ενέργειας. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί σε ασθενείς, που βρίσκονται σε πρόγραμμα αιμοκάθαρσης: 1) H σχέση της έκκρισης του λιπώδους ιστού (αντιπονεκτίνη, λεπτίνη, ρεζιστίνη) με τους μεσολαβητές της φλεγμονής (κυτοκίνες: IL-1β, IL-6, IL-10, IL-18, TNF-α, TGF-β, τη χυμοκίνη MCP-1, μόρια προσκόλλησης: ICAM-1, VCAM-1, CD40L) και την αντίσταση στην ινσουλίνη (εκτιμώμενη με το δείκτη ΗΟΜΑ) και 2) Η σημασία της έκκρισης αυτής για την επιβίωση. Υλικό – Μέθοδοι. Μελετήθηκαν 54 αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς (36 άνδρες, 18 γυναίκες), διάμεσης ηλικίας (25ο, 75ο εκατοστημόριο) 67.7 (55.2, 72.4) ετών, που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση επί διάμεσο διάστημα (25ο, 75ο εκατοστημόριο) 5.68, (1.91, 7.13) ετών. Δείγματα περιφερικού αίματος λήφθηκαν από όλους τους ασθενείς πριν από τη συνεδρία στη μέση της εβδομάδας τόσο κατά την έναρξη της μελέτης όσο και μετά περίοδο 6 μηνών. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για χρονικό διάστημα [διάμεση τιμή (25ο, 75ο εκατοστημόριο)] 4.1 (2.3, 8.7), εύρους 0.6 έως 12.4 ετών. Η ανάλυση βασίστηκε σε παλινδρόμηση ποσοστημορίων (quantile regression) για τη διάμεση τιμή της εξαρτημένης μεταβλητής (μεσολαβητές της φλεγμονής), ενώ για την επιβίωση εκτός από τα αναλογικά Cox μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν και μη γραμμικά μοντέλα. Αποτελέσματα. Στις αρχικές μετρήσεις σημαντικές επεξηγηματικές μεταβλητές για την εκάστοτε διάμεση τιμή ήταν: για την ΙL-18 (pg/ml) η αντιπονεκτίνη (μg/ml, β=7.021, p<0.001), για το CD40L (ng/ml) το γυναικείο φύλο (β=0.88, p=0.006) και για το VCAM-1 (ng/ml) ο ΒΜΙ (kg/m2, β=-171.54, p=0.032). Στις μετρήσεις του 6ου μήνα: για την IL-10 (pg/ml) η αντιπονεκτίνη (μg/ml, β=0.082, p=0.001), για την IL-18 (pg/ml) η λεπτίνη (ng/ml, β=8.458, p=0.060) μαζί με το ΒΜΙ (kg/m2, β=-50.23, p=0.029) και το γυναικείο φύλο (β=-252.4, p=0.07), για το ICAM-1 (ng/ml) ο ΒΜΙ (kg/m2, β=-36.87, p=0.023) και για το δείκτη HOMA (mg/dl x mIU/l) η λεπτίνη (ng/ml, β=0.099, p=0.041). Για τη διαφορά των μετρήσεων μεταξύ 6ου μήνα και αρχικής, προγνωστικοί παράγοντες αναδείχθηκαν: του ICAM-1 (ng/ml) η ρεζιστίνη (ng/ml, β=10.09, p=0.028) και του TGF-β (ng/ml) η λεπτίνη (ng/ml, β=1.60, p<0.001) μαζί με την περίμετρο μέσης (cm, β=-0.929, p=0.086) και το γυναικείο φύλο (β=-25.87, p=0.041). Στην ανάλυση επιβίωσης στα μονοπαραγοντικά μοντέλα μόνο η ηλικία ήταν προγνωστικός παράγοντας της ολικής θνητότητας (HR=1.027, p=0.023). Από τα πολυπαραγοντικά μοντέλα αναδείχθηκε η μη γραμμική επίδραση της αντιπονεκτίνης (αύξηση του κινδύνου στις ακραίες τιμές της σε άτομα με μικρότερη από τη μέση τιμή του ΒΜΙ [26 kg/m2] ή της περιμέτρου μέσης [93 cm]). H επίδραση της λεπτίνης ήταν γραμμικά ευνοϊκή τόσο στο μοντέλο με την περίμετρο μέσης (HR=0.977, p=0.024) όσο και σε αυτό με το ΒΜΙ (0.973, p=0.014). Συμπεράσματα. Η αντιπονεκτίνη αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα της IL-10 και της IL-18, ενώ η λεπτίνη της αντίστασης στην ινσουλίνη και σε πολυπαραγοντικά μοντέλα της IL-18 και του TGF-β. Σχετικά με την επιβίωση η αντιπονεκτίνη χαρακτηρίζεται από μη γραμμική επίδραση σε πιο ισχνά άτομα (ΒΜΙ < 26 kg/m2 ή με περίμετρο μέσης < 93 cm), ενώ η λεπτίνη έχει ευνοϊκή γραμμική επίδραση.Increased fat accumulation (obesity) is a risk factor for non-communicable diseases and is considered a chronic inflammatory condition. Patients undergoing hemodialysis have a survival advantage with weight gain, while the disease itself and the hemodialysis process induce the inflammatory response, which is a morbidity and mortality factor and is associated with malnutrition and protein-energy-wasting syndrome. The aim of the study was to investigate in dialysis patients: 1) the relationship of adipokines secreted by fat tissue: adiponectin, leptin, resistin to mediators of inflammation (cytokines: IL-1β, IL-6, IL-10, IL-18, TNF-α, TGF-β, chemokine MCP-1, adhesion molecules: ICAM-1, VCAM-1, CD40L) and insulin resistance (estimated by HOMA index) and 2) the role of this secretion on survival. Material - Methods. 54 dialysis patients (36 men, 18 women), with median age (25th, 75th percentile) 67.7 (55.2, 72.4) years old, under hemodialysis for median (25th, 75th percentile) 5.68 (1.91, 7.13) years were studied. Peripheral blood samples were obtained from all patients before the mid-week session both at the start of the study and after 6 months. Follow-up period was (median, 25th, 75th percentile) 4.1 (2.3, 8.7), range 0.6 to 12.4 years. Analysis was based on quantile regression for the median of the dependent variable (mediators of inflammation), while nonlinear models were used for survival in addition to the analog Cox models. Results. In the initial measurements, significant explanatory variables for the median of each dependent variable were: adiponectin (μg/ml, β=7.021, p<0.001) for IL-18 (pg/ml), female gender (β=0.88, p=0.006) for CD40L (ng/ml) and ΒΜΙ (kg/m2, β=-171.54, p=0.032) for VCAM-1 (ng/ml). In the 6th month measurements, there was adiponectin (μg/ml, β=0.082, p=0.001) for IL-10 (pg/ml), leptin (ng/ml, β=8.458, p=0.060) together with ΒΜΙ (kg/m2, β=-50.23, p=0.029) and female gender (β=-252.4, p=0.07) for IL-18 (pg/ml), ΒΜΙ (kg/m2, β=-36.87, p=0.023) for ICAM-1 (ng/ml) and leptin (ng/ml, β=0.099, p=0.041) for HOMA index (mg/dl x mIU/l). About differences between 6th month and baseline measurements, in ICAM-1 (ng/ml) there was resistin (ng/ml, β=10.09, p=0.028) and in TGF-β (ng/ml) the model included leptin (ng/ml, β=1.60, p<0.001), waist circumference (cm, β=-0.929, p=0.086) and female gender (β=-25.87, p=0.041). In survival analysis in univariate models, only age was a prognostic factor of total mortality (HR = 1.027, p = 0.023). In multivariate models, the non-linear effect of adiponectin (increased risk regarding its extreme values in subjects with less than the average BMI [26 kg / m2] or waist circumference [93 cm]) was shown. The effect of leptin was linearly favorable in both the waist circumference model (HR = 0.977, p = 0.024) and BMI one (HR=0.973, p = 0.014) as well. Conclusions. Adiponectin is an independent prognostic factor for IL-10 and IL-18, and leptin for insulin resistance and for IL-18 and TGF-β. With respect to survival, adiponectin is characterized by a non-linear effect on thin individuals (BMI <26 kg / m2 or waist circumference <93 cm), while leptin has a favorable linear effect

Novel and Founder Pathogenic Variants in X-Linked Alport Syndrome Families in Greece

Alport syndrome (AS) is the most frequent monogenic inherited glomerulopathy and is also genetically and clinically heterogeneous. It is caused by semi-dominant pathogenic variants in the X-linked COL4A5 (NM_000495.5) gene or recessive variants in the COL4A3/COL4A4 (NM_000091.4/NM_000092.4) genes. The disease manifests in early childhood with persistent microhematuria and can progress to proteinuria and kidney failure in adolescence or early adulthood if left untreated. On biopsy, pathognomonic features include alternate thinning, thickening and lamellation of the glomerular basement membrane (GBM), in the presence of podocyte foot process effacement. Although previous studies indicate a prevalence of AS of about 1/50,000, a recent publication reported a predicted rate of pathogenic COL4A5 variants of 1/2320. We herewith present 98 patients (40 M/58 F) from 26 Greek families. We are selectively presenting the families segregating the X-linked form of AS with pathogenic variants in the COL4A5 gene. We found 21 different pathogenic variants, 12 novel: eight glycine and one proline substitutions in the collagenous domain, one cysteine substitution in the NC1 domain, two premature termination of translation codons, three splicing variants, one 5-bp insertion/frameshift variant, one indel-frameshift variant and four gross deletions. Notably, patients in six families we describe here and three families we reported previously, carried the COL4A5-p.G624D substitution, a founder defect encountered all over Europe which is hypomorphic with mostly milder symptomatology. Importantly, on several occasions, the correct genetic diagnosis reclassified patients as patients with AS, leading to termination of previous immunosuppressive/cyclosporine A therapy and a switch to angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi). With the understanding that all 98 patients span a wide range of ages from infancy to late adulthood, 15 patients (11 M/4 F) reached kidney failure and 11 (10 M/1 F) received a transplant. The prospects of avoiding lengthy diagnostic investigations and erroneous medications, and the advantage of delaying kidney failure with very early administration of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blockade, highlights the importance of timely documentation of AS by genetic diagnosis