Cerebellar Pathology in an Inducible Mouse Model of Friedreich Ataxia

Friedreich ataxia (FRDA) is an autosomal recessive neurodegenerative disorder caused by deficiency of the mitochondrial protein frataxin. Lack of frataxin causes neuronal loss in various areas of the CNS and PNS. In particular, cerebellar neuropathology in FRDA patients includes loss of large principal neurons and synaptic terminals in the dentate nucleus (DN), and previous studies have demonstrated early synaptic deficits in the Knockin-Knockout mouse model of FRDA. However, the exact correlation of frataxin deficiency with cerebellar neuropathology remains unclear. Here we report that doxycycline-induced frataxin knockdown in a mouse model of FRDA (FRDAkd) leads to synaptic cerebellar degeneration that can be partially reversed by AAV8-mediated frataxin restoration. Loss of cerebellar Purkinje neurons and large DN principal neurons are observed in the FRDAkd mouse cerebellum. Levels of the climbing fiber-specific glutamatergic synaptic marker VGLUT2 decline starting at 4 weeks after dox induction, whereas levels of the parallel fiber-specific synaptic marker VGLUT1 are reduced by 18-weeks. These findings suggest initial selective degeneration of climbing fiber synapses followed by loss of parallel fiber synapses. The GABAergic synaptic marker GAD65 progressively declined during dox induction in FRDAkd mice, while GAD67 levels remained unaltered, suggesting specific roles for frataxin in maintaining cerebellar synaptic integrity and function during adulthood. Expression of frataxin following AAV8-mediated gene transfer partially restored VGLUT1/2 levels. Taken together, our findings show that frataxin knockdown leads to cerebellar degeneration in the FRDAkd mouse model, suggesting that frataxin helps maintain cerebellar structure and function

Evolution de la résistance aux antibiotiques des entérobactéries isolées à l’Hôpital Général de Douala de 2005 à 2012

Introduction: cette étude vise à déterminer le profil de résistance aux antibiotiques des entérobactéries isolées à l'Hôpital Général de Douala (Cameroun) et analyser leur évolution dans le temps. Méthodes: étude rétrospective, sur une période de huit ans (2005 - 2012), portant sur l'ensemble des souches d'entérobactéries isolées chez les malades ambulatoires et hospitalisés. Les prélèvements ont été analysés au laboratoire de bactériologie de l'Hôpital Général de Douala. Résultats: les entérobactéries étaient les germes les plus fréquents sur l'ensemble des souches isolées. Nous avons noté une prédominance d'Escherichia coli (48,5%) et de Klebsiella pneumoniae (32,8%). Pendant la période d'étude, nous avons observé des taux de résistance élevés aux principales classes d'antibiotiques, et une augmentation entre 2005 et 2012 de 29,1% à 51,6% pour les céphalosporines de troisième génération, de 29,2% à 44% pour la ciprofloxacine. L'imipénème, l'amikacine et la fosfomycine étaient les molécules les plus actives avec respectivement 1,3%, 12,9% et 13,4% des souches d'entérobactéries résistantes. Conclusion: l'évolution des résistances des entérobactéries aux antibiotiques est un phénomène réel dans la ville de Douala. Il expose à des difficultés de prise en charge thérapeutique des infections. Lamaitrise actuelle de ce phénomène est une véritable urgence et nécessite une implication des pouvoirs publics. Des tests spécifiques de recherche des bétalactamases à spectre élargi (BLSE) et AmpC doivent être mis en place dans nos laboratoires afin de mettre en évidence les différents phénotypes de résistances

Profil des germes impliqués dans les infections cervicovaginales chez la femme en âge de procréer à l’hôpital de district de Bonassama.

Introduction : Les infections cervico-vaginales constituent l'un des motifs de consultation les plus courants en gynécologie. Ces infections ont un impact majeur sur la santé. Pourtant dans le contexte Camerounais, de rares études se sont penchées sur cette problématique. Le but de cette étude était de déterminer la sensibilité des germes et les facteurs associés aux infections cervico-vaginales chez la femme en âge de procréer à l’hôpital de District de Bonassama en 2014. Méthodologie : Il s’agissait d’une étude transversale, prospective et descriptive qui s’est déroulée de février à juin 2014 à l’hôpital de District de Bonassama. L’échantillonnage était de type consécutif et un questionnaire pré-testé avait permis la collecte des données, avant que des prélèvements vaginaux aient été faits sur les sujets. Les tests du Chi 2 et de Student avaient permis de définir les associations entre variables et le taux de significativité était de 0,05. Résultats : Sur les 102 femmes incluses, 18 étaient enceintes. L’âge moyen des femmes était de 28,7 ans ± 6,98. Parmi elles, 49,02% avaient fait des études supérieures et 50 % étaient mariées. La prévalence des infections était de 70,59%. Les germes rencontrés étaient Candida albicans 32,35%, Gardnerella vaginalis 30,39%, Staphylococcus aureus 8,82%, Streptococcus spp 1,96%, les entérobactéries 11,78% et le trichomonas vaginalis 1%. C.albicans a montré une résistance à l’Amphotéricime B 41 ,94 % et au Fluconazole 46, 88 %. La Nystatine et l’Econazole conservaient une bonne sensibilité avec respectivement 80,7% et 74,07 %. La présence de G .vaginalis était liée à l’absence de grossesse (p=0 ,02) et celle de C.albicans au niveau d’éducation (p=0 ,04). Conclusion : Les germes les plus représentés étaient Candida albicans et Gardnerella vaginalis. L’éducation sanitaire de la population en ce qui concerne ces infections doit être renforcée.Mots-clés : infection ; cervico-vaginal ; germes ; Bonassama ; 201

Rac2-MRC-cIII-generated ROS cause genomic instability in chronic myeloid leukemia stem cells and primitive progenitors

Chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) is induced by BCR-ABL1 oncogenic tyrosine kinase. Tyrosine kinase inhibitors eliminate the bulk of CML-CP cells, but fail to eradicate leukemia stem cells (LSCs) and leukemia progenitor cells (LPCs) displaying innate and acquired resistance, respectively. These cells may accumulate genomic instability, leading to disease relapse and/or malignant progression to a fatal blast phase. In the present study, we show that Rac2 GTPase alters mitochondrial membrane potential and electron flow through the mitochondrial respiratory chain complex III (MRC-cIII), thereby generating high levels of reactive oxygen species (ROS) in CML-CP LSCs and primitive LPCs. MRCcIII– generated ROS promote oxidative DNA damage to trigger genomic instability, resulting in an accumulation of chromosomal aberrations and tyrosine kinase inhibitor–resistant BCR-ABL1 mutants. JAK2(V617F) and FLT3(ITD)–positive polycythemia vera cells and acute myeloid leukemia cells also produce ROS via MRCcIII. In the present study, inhibition of Rac2 by genetic deletion or a smallmolecule inhibitor and down-regulation of mitochondrial ROS by disruption of MRC-cIII, expression of mitochondriatargeted catalase, or addition of ROSscavenging mitochondria-targeted peptide aptamer reduced genomic instability. We postulate that the Rac2-MRC-cIII pathway triggers ROS-mediated genomic instability in LSCs and primitive LPCs, which could be targeted to prevent the relapse and malignant progression of CML.Margaret Nieborowska-Skorska... Timothy P. Hughes... et al

Rac2-MRC-cIII-generated ROS cause genomic instability in chronic myeloid leukemia stem cells and primitive progenitors

Chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) is induced by BCR-ABL1 oncogenic tyrosine kinase. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) eliminate the bulk of CML-CP cells, but failed to eradicate leukemia stem cells (LSCs) and leukemia progenitor cells (LPCs) displaying innate and acquired resistance, respectively. These cells may accumulate genomic instability leading to the disease relapse and/or malignant progression to a fatal blast phase. Here we show that Rac2 GTPase alters mitochondrial membrane potential and electron flow through the mitochondrial respiratory chain complex III (MRC-cIII) thereby generating high levels of reactive oxygen species (ROS) in CML-CP LSCs and primitive LPCs. MRC-cIII -generated ROS promote oxidative DNA damage to trigger genomic instability resulting in accumulation of chromosomal aberrations and TKI-resistant BCR-ABL1 mutants. JAK2(V617F) and FLT3(ITD) -positive polycythemia vera cells and acute myeloid leukemia cells, respectively, also produce ROS via MRC-cIII. Inhibition of Rac2 by genetic deletion or small molecule inhibitor, and downregulation of mitochondrial ROS by disruption of MRC-cIII, expression of mitochondria-targeted catalase or addition of ROS-scavenging mitochondria-targeted peptide aptamer reduced genomic instability. Altogether, we postulate that Rac2 - MRC-cIII pathway triggers ROS-mediated genomic instability in LSCs and primitive LPCs, which could be targeted to prevent the relapse and malignant progression of CML