Expression von PD-L1 und Indoleamine 2,3-dioxygenase in high-grade serösen Ovarialkarzinomen

Zielsetzung: In aktuellen Studien zeigt sich zunehmend eine wichtige Rolle des Tumormikroenvironments in high-grade serösen Ovarialkarzinomen (HGSC). Wir untersuchten daher tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), sowie PD-L1 und Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) als potenziell zentrale Faktoren des Tumormikroenvironments an einem großen immunhistochemisch klassifizierten Kollektiv HGSC. Material und Methoden: Mittels Immunhistochemie wurden 392 zuvor immunhistochemisch klassifizierte HGSC anhand von Tissue-Micro-Arrays (TMA) untersucht. Die (Bio-)Marker CD3, CD8, PD-L1 und IDO1 wurden in separaten Färbungen untersucht. Analysiert wurde, ob sich Korrelationen zwischen Expression der Marker, Lymphozytenpopulationen und einzelnen Faktoren wie Alter, Resektionsstatus oder Tumorstadium ergeben und welche Auswirkung die Expression auf das Überleben der Patientinnen hat. Ergebnisse: Innerhalb unserer Kohorte neu klassifizierter und bestätigter HGSC wurde eine PD-L1-Expression bei 28,8% der Fälle gefunden. Die PD-L1-Expression mit einem Cut-Off des Combined Positive Score (CPS) Maximalwerts bei >5 (overall survival (OS) und disease free survival (DFS); Tumor Proportion Score (TPS) > 5% zeigt einen positiven Trend ohne Signifikanz). In Kombination mit CD3-positiven und CD8-positiven intratumoralen/intraepithelialen TIL ist ein CPS max. >5 ein unabhängiger günstiger prognostischer Marker, der der Lymphozytenzahl allein überlegen ist. Auch hohe CD3-positive und CD8-positive Lymphozytenzahlen alleine sind prognostisch günstige Parameter mit den besten OS- und DFS-Verläufen für die jeweils obersten Tertile innerhalb unserer Kohorte. In Kombination mit einer hohen Anzahl an TIL hat ein CPS-Maximalwert von >5 den größten Einfluss auf das Überleben. In unserer Kohorte wurde eine IDO1-Expression auf Lymphozyten von 56,8% gefunden. Die IDO1-Expression auf TIL in einem Cut-Off-Bereich >10% aber 25% umgekehrte Effekte mit dem schlechtesten medianen OS zeigte. Darüber hinaus zeigt die IDO1-Expression auf TIL >10%, aber <25% in Kombination mit einer hohen oder zumindest mittleren Anzahl an intratumoralen/intraepithelialen CD3-positiven und CD8-positiven TIL ebenfalls die Tendenz ein günstiger prognostischer Marker zu sein. In Bezug auf PD-L1 stellen die Koexpression von IDO1 in einem Bereich von 10–25% und PD-L1 mit CPS >5 die vorteilhaftesten OS-Raten dar, was unter anderem in Korrelation mit dem Resektionsstaus und assoziierten R0-Raten auf einen synergistischen Effekt der Tumorabgrenzung für die intraoperative Resektion und ein verbessertes Ansprechen auf eine adjuvante Chemotherapie hindeutet. In dieser Gruppe konnten wir häufiger R0-Resektionen und ein verlängertes OS nachweisen. Konklusion: Zusammenfassend wird PD-L1 in einer Untergruppe von HGSC exprimiert. Zusätzlich zu hohen CD3+ und CD8+ TIL-Spiegeln ist dieser Biomarker mit einer günstigen Prognose verbunden. IDO1 hat eine vorteilhafte, potenziell immunogene Kapazität, wenn es zu 25%-ige Expression von IDO1 wirkt prognostisch ungünstig und möglicherweise immunsuppressiv, selbst in immunologisch „heißen“ Tumoren. Dies deutet auf eine wichtige Rolle beider Biomarker im Tumormicroenvironment hin und bietet ein potenzielles therapeutisches Ziel

MCM3 is a novel proliferation marker associated with longer survival for patients with tubo-ovarian high-grade serous carcinoma

Tubo-ovarian high-grade serous carcinomas (HGSC) are highly proliferative neoplasms that generally respond well to platinum/taxane chemotherapy. We recently identified minichromosome maintenance complex component 3 (MCM3), which is involved in the initiation of DNA replication and proliferation, as a favorable prognostic marker in HGSC. Our objective was to further validate whether MCM3 mRNA expression and possibly MCM3 protein levels are associated with survival in patients with HGSC. MCM3 mRNA expression was measured using NanoString expression profiling on formalin-fixed and paraffin-embedded tissue (N = 2355 HGSC) and MCM3 protein expression was assessed by immunohistochemistry (N = 522 HGSC) and compared with Ki-67. Kaplan-Meier curves and the Cox proportional hazards model were used to estimate associations with survival. Among chemotherapy-naïve HGSC, higher MCM3 mRNA expression (one standard deviation increase in the score) was associated with longer overall survival (HR = 0.87, 95% CI 0.81-0.92, p &lt; 0.0001, N = 1840) in multivariable analysis. MCM3 mRNA expression was highest in the HGSC C5.PRO molecular subtype, although no interaction was observed between MCM3, survival and molecular subtypes. MCM3 and Ki-67 protein levels were significantly lower after exposure to neoadjuvant chemotherapy compared to chemotherapy-naïve tumors: 37.0% versus 46.4% and 22.9% versus 34.2%, respectively. Among chemotherapy-naïve HGSC, high MCM3 protein levels were also associated with significantly longer disease-specific survival (HR = 0.52, 95% CI 0.36-0.74, p = 0.0003, N = 392) compared to cases with low MCM3 protein levels in multivariable analysis. MCM3 immunohistochemistry is a promising surrogate marker of proliferation in HGSC

MCM3 is a novel proliferation marker associated with longer survival for patients with tubo-ovarian high-grade serous carcinoma

Tubo-ovarian high-grade serous carcinomas (HGSC) are highly proliferative neoplasms that generally respond well to platinum/taxane chemotherapy. We recently identified minichromosome maintenance complex component 3 (MCM3), which is involved in the initiation of DNA replication and proliferation, as a favorable prognostic marker in HGSC. Our objective was to further validate whether MCM3 mRNA expression and possibly MCM3 protein levels are associated with survival in patients with HGSC. MCM3 mRNA expression was measured using NanoString expression profiling on formalin-fixed and paraffin-embedded tissue (N = 2355 HGSC) and MCM3 protein expression was assessed by immunohistochemistry (N = 522 HGSC) and compared with Ki-67. Kaplan-Meier curves and the Cox proportional hazards model were used to estimate associations with survival. Among chemotherapy-naïve HGSC, higher MCM3 mRNA expression (one standard deviation increase in the score) was associated with longer overall survival (HR = 0.87, 95% CI 0.81-0.92, p &lt; 0.0001, N = 1840) in multivariable analysis. MCM3 mRNA expression was highest in the HGSC C5.PRO molecular subtype, although no interaction was observed between MCM3, survival and molecular subtypes. MCM3 and Ki-67 protein levels were significantly lower after exposure to neoadjuvant chemotherapy compared to chemotherapy-naïve tumors: 37.0% versus 46.4% and 22.9% versus 34.2%, respectively. Among chemotherapy-naïve HGSC, high MCM3 protein levels were also associated with significantly longer disease-specific survival (HR = 0.52, 95% CI 0.36-0.74, p = 0.0003, N = 392) compared to cases with low MCM3 protein levels in multivariable analysis. MCM3 immunohistochemistry is a promising surrogate marker of proliferation in HGSC