Kontrola glikemii i jej zmienność głównymi czynnikami ryzyka mikroalbuminurii u dzieci chorych na cukrzycę typu 1

Introduction: To assess in a prospective study the course and the predictors of microalbuminuria in children and adolescents with type 1 diabetes.Material and methods: 438 children and adolescents who developed diabetes in the years 1985–2004 were followed for 9.2 ± 3.4 years from the diagnosis. Microalbuminuria was assessed on the basis of timed overnight urine collections performed once per year. Variability of glycated haemoglobin was expressed as a coefficient of variation (%) calculated by dividing standard deviation (adjusted for the number of measurements) by mean of HbA1c.Results: Microalbuminuria was noted in 99 patients (22.6%) after 8.27 ± 3.3 years of diabetes. In 29 individuals (6.6%), microalbuminuria was persistent. The prevalence of microalbuminuria was not dependent on the period of diabetes diagnosis. During followup, 17 (58.6%) patients with persistent MA reverted to normoalbuminuria. Children without any episodes of microalbuminuria had significantly lower HbA1c variability (8.44%; 95% CI 7.81–9.08%) than those with one (10.28% 95% CI 9.10–11.47%; p = 0.007). The difference of HbA1c variability between patients with and without microalbuminuria persisted after correction by mean HbA1c (p = 0.04). Risk factors for ever developing microalbuminuria during the observation period in multivariate analysis included: mean HbA1c (HR [95% CI]: 1.17 [1.00–1.37; p = 0.05]) and its variability (1.04 [1.00–1.07]; p = 0.05), insulin dose (HR per 0.1 unit*kg- 1*day–1: 0.87 [0.79–0.96]; p = 0.005), presence of arterial hypertension (1.63 [1.07–2.49]; p = 0.02), and age at onset of diabetes (1.15 [1.08–1.21]; p < 0.0001).Conclusions: Children who develop microalbuminuria are characterised by poorer and more variable metabolic control, hinting at the importance of interventions aimed at both improvement and stabilisation of HbA1c levels. (Endokrynol Pol 2014; 65 (2): 83–89)Wstęp: Mikroalbuminuria jest wskaźnikiem wczesnej fazy nefropatii cukrzycowej i czynnikiem ryzyka jej progresji, równocześnie obserwuje się znaczny odsetek samoistnej normalizacji albuminurii. Celem wieloletniego prospektywnego badania była ocena historii naturalnej i czynników ryzyka rozwoju mikroalbuminurii u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1.Materiał i metody: Przez 9,2 ± 3,4 lat od rozpoznania choroby obserwowano 438 dzieci, które zachorowały na cukrzycę w latach 1985–2005. Mikroalbuminurię oceniano w nocnych zbiórkach moczu wykonywanych każdego roku. Zmienność hemoglobiny glikowanej (HbA1c) wyrażono współczynnikiem zmienności (%) obliczonym jako iloraz odchylenia standardowego (adjustowanego do liczby pomiarów) i średniej HbA1c.Wyniki: Mikroalbuminurię stwierdzono u 99 (22,6%) chorych po 8,27 ± 3,3 latach cukrzycy. U 29 (6,6%) dzieci mikroalbuminuria była obecna przez co najmniej 2 kolejne lata. Częstość mikroalbumiurii nie zależała od okresu rozpoznania cukrzycy. W czasie dalszej obserwacji u 17 (58,6%) badanych albuminuria uległa normalizacji. U dzieci bez epizodu mikroalbuminurii wykazano znamiennie mniejszą zmienność HbA1c (8,44%; 95% CI 7,81–9,08%) w porównaniu z chorymi z mikroalbuminurią (10,28% 95% CI 9,10–11,47%; p = 0,007). Różnica ta była nadal obecna po uwzględnieniu średniej HbA1c (p = 0,04). Czynnikami ryzyka rozwoju mikroalbuminurii u dzieci w okresie wieloletniej obserwacji ujawnionymi w analizie wieloczynnikowej były: średnia HbA1c (HR [95% CI]: 1,17 [(1,00–1,37; p = 0,05]), zmienność HbA1c (1,04 [1,00–1,07]; p = 0,05), dawka insuliny (HR dla 0,1 j.*kg–1*day–1: 0,87 [0,79–0,96); p = 0,005), nadciśnienie tętnicze (1,63 [1,07–2,49]; p = 0,02) i wiek zachorowania na cukrzycę (1,15 [1,08–1,21]; p < 0,0001).Wnioski: Dzieci, u których rozwinęła się mikroalbuminuria charakteryzowały się gorszą i bardziej zmienną kontrolą metaboliczną cukrzycy stąd w leczeniu należy zwrócić uwagę zarównano na poprawę jak i stabilizację HbA1c. (Endokrynol Pol 2014; 65 (2): 83–89

Increased incidence of type 1 diabetes in children and no change in the age of diagnosis and BMI-SDS at the onset : is the accelerator hypothesis not working?

Objective: One of the hypothesized reasons for the observed increase in type 1 diabetes incidence in children is weight gain, causing accelerated disease development in predisposed individuals. This so-called accelerator hypothesis is, however, controversial. The aim was to analyze whether, in the ethnically homogeneous population of Lesser Poland, an increase in the number of cases of diabetes among children was associated with younger age and higher body mass index-standard deviation score (BMI-SDS) at the time of diagnosis. Methods: Retrospective data analysis from medical records of all patients <14 years (n=559; 50.6% male), with newly diagnosed type 1 diabetes, in Lesser Poland between 1st January 2006 and 31st December 2017 (11 years). Results: The incidence ratio ranged significantly (p<0.001) from the lowest in 2006 (11.2/100,000/year) to the highest in 2012 (21.9/100,000/year). The mean age of diagnosis was 8.2±3.5 years. There was no trend in decreasing diagnosis age (p=0.43). The mean BMI-SDS was -0.4±1.2. Almost all children (91.6%) presented with BMI-SDS within the normal range at the time of diagnosis, with only 2.7% of cases being obese and 5.7% underweight at the moment of diagnosis. There was no clear trend at all in BMI-SDS over the study period. Conclusion: These results do not corroborate an increase of type 1 incidence in paediatric population being associated with younger age of diagnosis and higher BMI-SDS. This implies that the accelerator hypothesis does not hold true in the study population

Growing and sexual development and IGF-1, its binding proteins IGFBP-1 and IGFBP-3 in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus

WSTĘP. Celem pracy była ocena rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu oraz analiza zmian stężeń insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1 (IGF-1, insulin-like growth factor-1) i jego białek wiążących IGFBP-1 i IGFBP-3 (insulin-like growth factor binding protein) w trakcie trwania choroby. Oceniano też wpływ sposobu leczenia na stężenia wyżej wymienionych czynników wzrostowych i parametry auksologiczne. MATERIAŁ I METODY. Do badań włączono 148 chorych na cukrzycę typu 1, leczonych metodą konwencjonalną i metodami wielokrotnych wstrzyknięć insuliny, w wieku 2&#8211;22 lat, u których choroba trwała 0&#8211;21 lat, i 54 zdrowych rówieśników. Oceniano u nich parametry auksologiczne i dojrzewanie płciowe. Krew do badań pobierano w godzinach 7.30 &#8211;8.30 rano, na czczo. Surowicze stężenia IGF-1 oznaczano metodą radioimmunologiczną (RIA, radioimmunoassay), stężenia IGFBP-1 i IGFBP-3 metodą immunoradiometryczną (IRMA, immunoradiometric assay) a HbA1c przy użyciu wysoko rozdzielczej chromatografii cieczowej (HPLC, high performance liquid chromathography). Do analizy statystycznej wykorzystano test t-Studenta, ANOVA, regresję liniową i wieloczynnikową. WYNIKI. Wzrost dzieci i młodzieży z cukrzycą nie różnił się istotnie od wzrostu ich zdrowych rówieśników. Przy rozpoznaniu choroby był nieznacznie wyższy niż w grupie kontrolnej, w czasie jej trwania stopniowo się obniżał, by osiągnąć poziom nieistotnie niższy niż u zdrowych równolatków. Dojrzewanie płciowe dziewcząt i chłopców chorych na cukrzycę przebiegało podobnie, jak u zdrowych rówieśników w polskiej populacji, niezależnie od czasu trwania choroby. Wskaźnik SDS (standard deviation scores) dla wzrostu wszystkich badanych był większy niż przewidywany na podstawie wzrostu ich biologicznych rodziców. Stężenia IGF-1 były istotnie niższe, a stężenia IGFBP-3 wyższe u chorych na cukrzycę niż w grupie kontrolnej. Stężenia IGFBP-1 nie różniły się między grupami. Wzrost dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę w okresie przed pokwitaniem korelował ze stężeniami IGF-1, IGFBP-1 i IGFBP-3, u wszystkich chorych na cukrzycę korelował on z dobowym zapotrzebowaniem na insulinę. Stwierdzono również zależność między stężeniami IGF-1 a dobowym zapotrzebowaniem na insulinę oraz wartościami HbA1c. Chorzy leczeni metodą wielokrotnych wstrzyknięć insuliny byli nieznacznie wyżsi i mieli wyższe stężenia IGF-1 oraz niższe stężenia IGFBP-1 niż chorzy leczeni metodą konwencjonalną. WNIOSKI. Wyniki badań sugerują, iż rozwój somatyczny dzieci chorych na cukrzycę typu 1 zależy nie tylko od wpływu czynników genetycznych, ale również od właściwej podaży insuliny, którą najlepiej reguluje metoda intensywnej insulinoterapii, zapewniając prawidłowe stężenia IGF-1 i jego białek wiążących. Chorzy na cukrzycę, u których stężenia IGF-1 są obniżone, mogą osiągnąć wzrost w granicach normy dla wieku dzięki substytucji insuliny na poziomie zapewniającym prawidłowe stężenia IGFBP-1. Warunkują one odpowiednią bioaktywność IGF-1.INTRODUCTION. The aim of the study was evaluation of the somatic development and sexual maturation of children and adolescents with type 1 diabetes mellitus and estimation of their IGF-IGFBP system at the on-set of diabetes as well as during the progress of the disease. It was also analysed how the methods of insulinotherapy influence estimated growth factors and auxology parameters. MATERIAL AND METHODS. 148 diabetic patients without other diseases treated with conventional and intensive insulinotherapy with diabetes duration 0-21 years and 54 age-matched healthy children and adolescents 2&#8211;22 years old were included into the study. Their somatic and pubertal development were estimated by experienced physician and anthropologist. Blood samples were taken at 7.30&#8211;8.30 a.m., after 8h fasting. The serum concentrations of IGF-I were measured by RIA; IGFBP-1 and IGFBP-3 concentrations by IRMA and HbA1c by HPLC method. The data were analysed using test t-Student, ANOVA, linear and multiple regression analyses. RESULTS. The diabetic patients&#8217; height did not differ from the height of healthy children and adolescents. At the onset of diabetes patients were not significantly taller than their healthy contemporaries but with the disease duration progress their growth slowly decreased and finally they reached lower level of height than in the control group (the difference didn&#8217;t reach statistical significance). Sexual maturation of diabetic patients did not differ from age related healthy polish population independently of diabetes duration. All diabetic and healthy children&#8217;s z score of height were higher than z score of mid-parental height. IGF-I concentrations were lower and IGFBP-3 concentrations were higher in diabetic patients than in the control group. IGFBP-1 levels did not differ in both groups. Before the onset of puberty patients&#8217; height correlated with IGF-I, IGFBP-1, and IGFBP-3. In all diabetic patients height correlated with insulin requirement. IGF-1 concentrations correlated also with insulin requirement and HbA1c. Diabetic patients treated with intensive insulinotherapy were slightly taller and had higher IGF-1 and lower IGFBP-1 concentrations than patients treated with other methods of insulinotherapy. CONCLUSIONS. Somatic development of diabetic children depends not only on genetic influence, but also on adequate insulin substitution which could be achieved by intensive insulinotherapy. Despite decreased IGF-I levels, height within normal ranges was attained, probably because of adequate insulin compensation leading to normal IGFBP-1 levels, thus adequate IGF-I bioavailability

Continuous subcutaneous insulin infusion in preschool children with type 1 diabetes mellitus

WSTĘP. Ciągły podskórny wlew insuliny (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion) jest skuteczną i bezpieczną metodą leczenia, umożliwiającą uzyskanie wartości glikemii zbliżonych do normy u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku szkolnym chorych na cukrzycę typu 1. Celem pracy była ocena wyników leczenia CSII u najmłodszych dzieci chorych na cukrzycę typu 1 pozostających pod opieką Poradni Diabetologicznej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie. MATERIAŁ I METODY. Badanie przeprowadzono wśród 15 dzieci (8 dziewczynek i 7 chłopców), średnia ich wieku w momencie rozpoczęcia leczenia pompą wynosiła 5,6 ± 1,6 roku (zakres 2,1–7,8), średni czas trwania cukrzycy - 2,3 ± 1,1 roku (zakres 0,8–3,9), natomiast mediana czasu leczenia CSII - 27 miesięcy (19-32 mies.). Hemoglobinę glikowaną (HbA1c) badano co najmniej 4 razy w roku metodą HPLC (high performance liquid chromatography) (BioRad). WYNIKI. Stężenie HbA1c po 6 miesiącach leczenia CSII wynosiło 6,8 ± 0,7% i było znamiennie niższe od jego średniej wartości przed włączeniem CSII, równej 7,1 ± 0,8% (p < 0,05). Wartości HbA1c nie zmieniły się w przebiegu dalszej obserwacji i po 24 miesiącach terapii CSII wynosiły 6,7 ± 0,6%, a po 30 miesiącach (u 8 dzieci najdłużej leczonych) - 6,8 ± 0,9%. Średnie stężenie HbA1c u wszystkich dzieci przez cały okres leczenia pompą wynosiło 6,8 ± 0,7%. Wartości wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index) przed leczeniem CSII i w trakcie terapii nie zmieniły się (16,5 ± 0,9 kg/m2 vs. 16,7 ± 1,6 kg/m2, BMI-SDS 0,77 vs. 0,63). Zaobserwowano zmniejszenie dobowego zapotrzebowania na insulinę po zmianie leczenia z wielokrotnych wstrzyknięć na CSII (0,75 vs. 0,69 j./kg/d.). Częstość ciężkich niedocukrzeń przed leczeniem CSII i w trakcie terapii była jednakowa (1 epizod przed i 1 w czasie CSII). WNIOSKI. Ciągły podskórny wlew insuliny jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia najmłodszych dzieci chorych na cukrzycę typu 1. Umożliwia uzyskanie optymalnej kontroli glikemii bez ryzyka ciężkich niedocukrzeń i zwiększenia wartości BMI.INTRODUCTION. Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) has been shown to be a safe and effective method of insulin therapy in adults, adolescents and older children with type 1 diabetes mellitus. The aim of this study was to evaluate the results of CSII treatment in preschool diabetic children attending diabetes clinic in University Children Hospital in Kraków. MATERIAL AND METHODS. The data of 15 children (8 girls, 7 boys) were analysed, mean age at CSII initiation: 5.6 ± 1.6 years (range 2.1-7.8 years), diabetes duration: 2.3 ± 1.1 years (range: 0.8-3.9 years), median follow-up period: 27 months (19-32 months). Glycosylated haemoglobin (HbA1c) was measured at least 4 times a year by HPLC (BioRad). RESULTS. Mean HbA1c in the year preceeding CSII initiation was 7.1 ± 0.8% and significantly decreased during the first 6 months of CSII treatment to 6.8 ± 0.7% (p < 0.05). HbA1c did not change at the further follow-up 6.7 ± 0.6% after 24 months and 6.8 ± 0.9% after 30 months in 8 kids with the longest period of CSII treatment. Mean HbA1c for all postpump visits for all children was 6.8 ± 0.7%. BMI values did not change (BMI-SDS prepump 0.77 vs. 0.63 during CSII). The total daily insulin requirement decreased from 0.75 U/kg at multiple daily injecions to 0.69 U/kg during pump therapy. The frequency of severe hypoglycemia was the same. CONCLUSION. CSII is safe and effective method to improve metabolic control in youngest children with type 1 diabetes

Continuous subcutaneous insulin infusion in preschool children with type 1 diabetes mellitus

WSTĘP. Ciągły podskórny wlew insuliny (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion) jest skuteczną i bezpieczną metodą leczenia, umożliwiającą uzyskanie wartości glikemii zbliżonych do normy u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku szkolnym chorych na cukrzycę typu 1. Celem pracy była ocena wyników leczenia CSII u najmłodszych dzieci chorych na cukrzycę typu 1 pozostających pod opieką Poradni Diabetologicznej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie. MATERIAŁ I METODY. Badanie przeprowadzono wśród 15 dzieci (8 dziewczynek i 7 chłopców), średnia ich wieku w momencie rozpoczęcia leczenia pompą wynosiła 5,6 &plusmn; 1,6 roku (zakres 2,1&#8211;7,8), średni czas trwania cukrzycy &#8212; 2,3 &plusmn; 1,1 roku (zakres 0,8&#8211;3,9), natomiast mediana czasu leczenia CSII &#8212; 27 miesięcy (19&#8211;32 mies.). Hemoglobinę glikowaną (HbA1c) badano co najmniej 4 razy w roku metodą HPLC (high performance liquid chromatography) (BioRad). WYNIKI. Stężenie HbA1c po 6 miesiącach leczenia CSII wynosiło 6,8 &plusmn; 0,7% i było znamiennie niższe od jego średniej wartości przed włączeniem CSII, równej 7,1 &plusmn; 0,8% (p < 0,05). Wartości HbA1c nie zmieniły się w przebiegu dalszej obserwacji i po 24 miesiącach terapii CSII wynosiły 6,7 &plusmn; 0,6%, a po 30 miesiącach (u 8 dzieci najdłużej leczonych) &#8212; 6,8 &plusmn; 0,9%. Średnie stężenie HbA1c u wszystkich dzieci przez cały okres leczenia pompą wynosiło 6,8 &plusmn; 0,7%. Wartości wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index) przed leczeniem CSII i w trakcie terapii nie zmieniły się (16,5 &plusmn; 0,9 kg/m2 vs. 16,7 &plusmn; 1,6 kg/m2, BMI-SDS 0,77 vs. 0,63). Zaobserwowano zmniejszenie dobowego zapotrzebowania na insulinę po zmianie leczenia z wielokrotnych wstrzyknięć na CSII (0,75 vs. 0,69 j./kg/d.). Częstość ciężkich niedocukrzeń przed leczeniem CSII i w trakcie terapii była jednakowa (1 epizod przed i 1 w czasie CSII). WNIOSKI. Ciągły podskórny wlew insuliny jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia najmłodszych dzieci chorych na cukrzycę typu 1. Umożliwia uzyskanie optymalnej kontroli glikemii bez ryzyka ciężkich niedocukrzeń i zwiększenia wartości BMI.INTRODUCTION. Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) has been shown to be a safe and effective method of insulin therapy in adults, adolescents and older children with type 1 diabetes mellitus. The aim of this study was to evaluate the results of CSII treatment in preschool diabetic children attending diabetes clinic in University Children Hospital in Kraków. MATERIAL AND METHODS. The data of 15 children (8 girls, 7 boys) were analysed, mean age at CSII initiation: 5.6 &plusmn; 1.6 years (range 2.1&#8211;7.8 years), diabetes duration: 2.3 &plusmn; 1.1 years (range: 0.8&#8211;3.9 years), median follow-up period: 27 months (19&#8211;32 months). Glycosylated haemoglobin (HbA1c) was measured at least 4 times a year by HPLC (BioRad). RESULTS. Mean HbA1c in the year preceeding CSII initiation was 7.1 &plusmn; 0.8% and significantly decreased during the first 6 months of CSII treatment to 6.8 &plusmn; 0.7% (p < 0.05). HbA1c did not change at the further follow-up 6.7 &plusmn; 0.6% after 24 months and 6.8 &plusmn; 0.9% after 30 months in 8 kids with the longest period of CSII treatment. Mean HbA1c for all postpump visits for all children was 6.8 &plusmn; 0.7%. BMI values did not change (BMI-SDS prepump 0.77 vs. 0.63 during CSII). The total daily insulin requirement decreased from 0.75 U/kg at multiple daily injecions to 0.69 U/kg during pump therapy. The frequency of severe hypoglycemia was the same. CONCLUSION. CSII is safe and effective method to improve metabolic control in youngest children with type 1 diabetes

Growing and sexual development and IGF-1, its binding proteins IGFBP-1 and IGFBP-3 in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus

WSTĘP. Celem pracy była ocena rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1 oraz analiza zmian stężeń insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1 (IGF-1, insulin-like growth factor-1) i jego białek wiążących IGFBP-1 i IGFBP-3 (insulin-like growth factor binding protein) w trakcie trwania choroby. Oceniano też wpływ sposobu leczenia na stężenia wyżej wymienionych czynników wzrostowych i parametry auksologiczne. MATERIAŁ I METODY. Do badań włączono 148 chorych na cukrzycę typu 1, leczonych metodą konwencjonalną i metodami wielokrotnych wstrzyknięć insuliny, w wieku 2-22 lat, u których choroba trwała 0-21 lat, i 54 zdrowych rówieśników. Oceniano u nich parametry auksologiczne i dojrzewanie płciowe. Krew do badań pobierano w godzinach 7.30-8.30 rano, na czczo. Surowicze stężenia IGF-1 oznaczano metodą radioimmunologiczną (RIA, radioimmunoassay), stężenia IGFBP-1 i IGFBP-3 metodą immunoradiometryczną (IRMA, immunoradiometric assay) a HbA1c przy użyciu wysoko rozdzielczej chromatografii cieczowej (HPLC, high performance liquid chromathography). Do analizy statystycznej wykorzystano test t-Studenta, ANOVA, regresję liniową i wieloczynnikową. WYNIKI. Wzrost dzieci i młodzieży z cukrzycą nie różnił się istotnie od wzrostu ich zdrowych rówieśników. Przy rozpoznaniu choroby był nieznacznie wyższy niż w grupie kontrolnej, w czasie jej trwania stopniowo się obniżał, by osiągnąć poziom nieistotnie niższy niż u zdrowych równolatków. Dojrzewanie płciowe dziewcząt i chłopców chorych na cukrzycę przebiegało podobnie, jak u zdrowych rówieśników w polskiej populacji, niezależnie od czasu trwania choroby. Wskaźnik SDS (standard deviation scores) dla wzrostu wszystkich badanych był większy niż przewidywany na podstawie wzrostu ich biologicznych rodziców. Stężenia IGF-1 były istotnie niższe, a stężenia IGFBP-3 wyższe u chorych na cukrzycę niż w grupie kontrolnej. Stężenia IGFBP-1 nie różniły się między grupami. Wzrost dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę w okresie przed pokwitaniem korelował ze stężeniami IGF-1, IGFBP-1 i IGFBP-3, u wszystkich chorych na cukrzycę korelował on z dobowym zapotrzebowaniem na insulinę. Stwierdzono również zależność między stężeniami IGF-1 a dobowym zapotrzebowaniem na insulinę oraz wartościami HbA1c. Chorzy leczeni metodą wielokrotnych wstrzyknięć insuliny byli nieznacznie wyżsi mieli wyższe stężenia IGF-1 oraz niższe stężenia IGFBP-1 niż chorzy leczeni metodą konwencjonalną. WNIOSKI. Wyniki badań sugerują, iż rozwój somatyczny dzieci chorych na cukrzycę typu 1 zależy nie tylko od wpływu czynników genetycznych, ale również od właściwej podaży insuliny, którą najlepiej reguluje metoda intensywnej insulinoterapii, zapewniając prawidłowe stężenia IGF-1 i jego białek wiążących. Chorzy na cukrzycę, u których stężenia IGF-1 są obniżone, mogą osiągnąć wzrost w granicach normy dla wieku dzięki substytucji insuliny na poziomie zapewniającym prawidłowe stężenia IGFBP-1. Warunkują one odpowiednią bioaktywność IGF-1.INTRODUCTION. The aim of the study was evaluation of the somatic development and sexual maturation of children and adolescents with type 1 diabetes mellitus and estimation of their IGF-IGFBP system at the on-set of diabetes as well as during the progress of the disease. It was also analysed how the methods of insulinotherapy influence estimated growth factors and auxology parameters. MATERIAL AND METHODS. 148 diabetic patients without other diseases treated with conventional and intensive insulinotherapy with diabetes duration 0-21 years and 54 age-matched healthy children and adolescents 2-22 years old were included into the study. Their somatic and pubertal development were estimated by experienced physician and anthropologist. Blood samples were taken at 7.30-8.30 a.m., after 8h fasting. The serum concentrations of IGF-I were measured by RIA; IGFBP-1 and IGFBP-3 concentrations by IRMA and HbA1c by HPLC method. The data were analysed using test t-Student, ANOVA, linear and multiple regression analyses. RESULTS. The diabetic patients’ height did not differ from the height of healthy children and adolescents. At the onset of diabetes patients were not significantly taller than their healthy contemporaries but with the disease duration progress their growth slowly decreased and finally they reached lower level of height than in the control group (the difference didn’t reach statistical significance). Sexual maturation of diabetic patients did not differ from age related healthy polish population independently of diabetes duration. All diabetic and healthy children’s z score of height were higher than z score of mid-parental height. IGF-I concentrations were lower and IGFBP-3 concentrations were higher in diabetic patients than in the control group. IGFBP-1 levels did not differ in both groups. Before the onset of puberty patients’ height correlated with IGF-I, IGFBP-1, and IGFBP-3. In all diabetic patients height correlated with insulin requirement. IGF-1 concentrations correlated also with insulin requirement and HbA1c. Diabetic patients treated with intensive insulinotherapy were slightly taller and had higher IGF-1 and lower IGFBP-1 concentrations than patients treated with other methods of insulinotherapy. CONCLUSIONS. Somatic development of diabetic children depends not only on genetic influence, but also on adequate insulin substitution which could be achieved by intensive insulinotherapy. Despite decreased IGF-I levels, height within normal ranges was attained, probably because of adequate insulin compensation leading to normal IGFBP-1 levels, thus adequate IGF-I bioavailability

Mutation screening in Kir6.2 gene in subjects with permanent neonatal diabetes : clinical characteristics and the modification of treatment method

WSTĘP. W ostatnim czasie opisano aktywujące mutacje w genie KCJN11 kodującym Kir6.2, ATP-wrażliwą podjednostkę kanału potasowego, występujące u pacjentów z trwałą cukrzycą noworodków (PND, permanent neonatal diabetes). MATERIAŁ I METODY. Celem badania była ocena znaczenia mutacji w genie KCJN11 w powstawaniu PND w populacji polskiej. U 7 chorych na cukrzycę, leczonych insuliną, u których choroba rozwinęła się przed ukończeniem 6. miesiąca życia (zakres 1-26 tygodni), przeprowadzono sekwencjonowanie genu KCJN11. WYNIKI. Zidentyfikowano 3 pacjentów z heterozygotycznymi mutacjami zmiany sensu. Dwóch chłopców (Pol1 i Pol2) było nosicielami uprzednio opisanej mutacji R201H, natomiast jedna dziewczynka (Pol3), u której diagnozę postawiono w wieku 26 tygodni, była nosicielem nowej mutacji R50Q. W chwili zachorowania wszyscy trzej nosiciele mutacji w genie Kir6.2 charakteryzowali się znaczną hiperglikemią (30-50 mmol/l). Warte odnotowania były cechy klinicznej heterogenności: wiek rozpoznania wynosił 2, 3 i 26 tygodni odpowiednio w badaniach Pol1, Pol2, Pol3; wszyscy troje byli urodzeni o czasie, urodzeniowa masa ciała wynosiła odpowiednio 2450, 2700 i 3000 g, a zapotrzebowanie na insulinę w chwili badania - 0,25, 0,68 oraz 0,1 U/kg. Wszystkich trzech pacjentów z powodzeniem przestawiono na terapię pochodną sulfonylomocznika. W przypadku Pol1 i Pol2 zastosowano glipizyd o zmodyfikowanym uwalnianiu (GITS) odpowiednio w dawce 5 i 30 mg, w przypadku Pol3 użyto 0,5 mg glimepirydu. WNIOSKI. Podsumowując, mutacje genu Kir6.2 są powszechną przyczyną PND w populacjach europejskich. Na uwagę zasługuje kliniczna heterogenność cechująca nosicieli mutacji. Mutacja R50Q wydaje się łagodniejsza niż R201H, jednak różnice między nosicielami mutacji R201H dowodzą, że inne czynniki genetyczne i środowiskowe mogą wpływać na fenotyp choroby.INTRODUCTION. Activating mutations in the KCJN11 gene encoding Kir6.2, the ATP-sensitive potassiumchannel subunit have been recently described in patients with permanent neonatal diabetes (PND). MATERIAL AND METHODS. We examined the contribution of KCJN11 mutations to PND in patients from Poland. We sequenced the KCJN11 gene in 7 insulin treated, diabetic patients diagnosed before 6 months (range 1-26 weeks). RESULTS. We identified three patients with de novo heterozygous missense mutations. Two males, (Pol1 and Pol2) carried the previously described R201H mutation and one female (Pol3) diagnosed at 26 weeks was a carrier of novel mutation R50Q. All three subjects with Kir6.2 mutations presented with severe hyperglycemia at the diagnosis (30-50 mmol/l). There was evidence of clinical heterogeneity: the age of diagnosis was 2, 3 and 26 weeks in Pol1, Pol2, Pol3 respectively; all were born at term with birth weights of 2450, 2700 & 3000 g and insulin requirements varied 0.25, 0.68, 0.1 U/kg. All three patients were successfully transferred to sulphonylurea therapy: Pol1 and Pol2 to sustained-release Glipizide 5 and 30 mg daily, respectively, Pol3 to 0.5 mg glimepiride. CONCLUSION. We conclude that Kir6.2 mutations are a common cause of PND in European Caucasians and provided the evidence of clinical heterogeneity between mutation carriers. The clinical results are consistent with the novel mutation R50Q being less severe than R201H although variation between patients with R201H suggest there may be other genetic or environmental moderators of phenotyp

Nieinsulinowa hipoglikemia trzustkowa u dorosłych — przegląd genetyki

  Hyperinsulinaemic hypoglycaemia (HH) is also classically referred to as “nesidioblastosis”. Heterogeneous clinical manifestation of the disease causes risk of late diagnosis or even misdiagnosis. In infants and children, it can lead to serious and permanent damage to the central nervous system, which leads to the manifesting mental retardation. HH is characterised by unregulated insulin secretion from pancreatic β-cells. This effect has been correlated with nine genes: ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD-1, HADH1, SLC16A1, HNF4A, HNF1A, and UCP2. Mutations in these genes were found in approximately 48% of cases. The genetic background of the remaining cases is unknown. Understanding the genetic basis of familial hyperinsulinism has changed the early look at the disease. It has allowed for the differentiation of specific types of the disease. Depending on which of the nine disease-associated loci bears a pathogenic mutation, they differ in phenotype and pattern of inheritance. This review provides a brief overview of the genetic mechanisms of HH and its possible clinical presentations. (Endokrynol Pol 2015; 66 (4): 344–354)    Hipogligemia hiperinsulinemiczna (HH) określana jest również terminem „nesidioblastoza”. Różnorodna kliniczna manifestacja choroby powoduje ryzyko późnej diagnozy, a nawet braku rozpoznania. U niemowląt i dzieci nesidioblastoza prowadzić może do ciężkich i trwałych uszkodzeń centralnego systemu nerwowego, manifestujących się w postaci niedorozwoju umysłowego. Hipogligemia hiperinsulinemiczna charakteryzuje się nieuregulowanym wydzielaniem insuliny przez komórki β trzustki. Efekt ten powiązany został z dziewięcioma genami: ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD-1, HADH1, SLC16A1, HNF4A, HNF1A i UCP2. Mutacje występujące w wymienionych genach znajdowane są u 48% chorych. Genetyczne podłoże pozostałych przypadków pozostaje nieznane. Zrozumienie genetycznej przyczyny rodzinnej postaci hiperisnulinizmu zmieniło sposób, w jaki postrzegano chorobę. Pozwoliło na wyróżnienie poszczególnych jej typów. W zależność od tego, w którym z dziewięciu zasocjowanych z chorobą loci występuje patogenna mutacja, typy różnią się fenotypem i sposobem dziedziczenia. Praca stanowi krótki przegląd genetycznych patomechanizmów choroby obserwowanych w HH oraz ich możliwych prezentacji klinicznych. (Endokrynol Pol 2015; 66 (4): 344–354)

Mutation screening in Kir6.2 gene in subjects with permanent neonatal diabetes. Clinical characteristics and the modification of treatment method

WSTĘP . W ostatnim czasie opisano aktywujące mutacje w genie KCJN11 kodującym Kir6.2, ATP-wrażliwą podjednostkę kanału potasowego, występujące u pacjentów z trwałą cukrzycą noworodków (PND, permanent neonatal diabetes).MATERIAŁ I METODY. Celem badania była ocena znaczenia mutacji w genie KCJN11 w powstawaniu PND w populacji polskiej. U 7 chorych na cukrzycę, leczonych insuliną, u których choroba rozwinęła się przed ukończeniem 6. miesiąca życia (zakres 1&#8211;26 tygodni), przeprowadzono sekwencjonowanie genu KCJN11.WYNIKI. Zidentyfikowano 3 pacjentów z heterozygotycznymi mutacjami zmiany sensu. Dwóch chłopców (Pol1 i Pol2) było nosicielami uprzednio opisanej mutacji R201H, natomiast jedna dziewczynka (Pol3), u której diagnozę postawiono w wieku 26 tygodni, była nosicielem nowej mutacji R50Q. W chwili zachorowania wszyscy trzej nosiciele mutacji w genie Kir6.2 charakteryzowali się znaczną hiperglikemią (30&#8211;50 mmol/l). Warte odnotowania były cechy klinicznej heterogenności: wiek rozpoznania wynosił 2, 3 i 26 tygodni odpowiednio w badaniach Pol1, Pol2, Pol3; wszyscy troje byli urodzeni o czasie, urodzeniowa masa ciała wynosiła odpowiednio 2450, 2700 i 3000 g, a zapotrzebowanie na insulinę w chwili badania &#8212; 0,25, 0,68 oraz 0,1 U/kg. Wszystkich trzech pacjentów z powodzeniem przestawiono na terapię pochodną sulfonylomocznika. W przypadku Pol1 i Pol2 zastosowano glipizyd o zmodyfikowanym uwalnianiu (GITS) odpowiednio w dawce 5 i 30 mg, w przypadku Pol3 użyto 0,5 mg glimepirydu. WNIOSKI. Podsumowując, mutacje genu Kir6.2 są powszechną przyczyną PND w populacjach europejskich. Na uwagę zasługuje kliniczna heterogenność cechująca nosicieli mutacji. Mutacja R50Q wydaje się łagodniejsza niż R201H, jednak różnice między nosicielami mutacji R201H dowodzą, że inne czynniki genetyczne i środowiskowe mogą wpływać na fenotyp choroby.INTRODUCTION. Activating mutations in the KCJN11 gene encoding Kir6.2, the ATP-sensitive potassiumchannel subunit have been recently described in patients with permanent neonatal diabetes (PND).MATERIAL AND METHODS. We examined the contribution of KCJN11 mutations to PND in patients from Poland. We sequenced the KCJN11 gene in 7 insulin treated, diabetic patients diagnosed before 6 months (range 1&#8211;26 weeks). RESULTS. We identified three patients with de novo heterozygous missense mutations. Two males, (Pol1 and Pol2) carried the previously described R201H mutation and one female (Pol3) diagnosed at 26 weeks was a carrier of novel mutation R50Q. All three subjects with Kir6.2 mutations presented with severe hyperglycemia at the diagnosis (30&#8211;50 mmol/l). There was evidence of clinical heterogeneity: the age of diagnosis was 2, 3 and 26 weeks in Pol1, Pol2, Pol3 respectively; all were born at term with birth weights of 2450, 2700 & 3000 g and insulin requirements varied 0.25, 0.68, 0.1 U/kg. All three patients were successfully transferred to sulphonylurea therapy: Pol1 and Pol2 to sustained-release Glipizide 5 and 30 mg daily, respectively, Pol3 to 0.5 mg glimepiride. CONCLUSION. We conclude that Kir6.2 mutations are a common cause of PND in European Caucasians and provided the evidence of clinical heterogeneity between mutation carriers. The clinical results are consistent with the novel mutation R50Q being less severe than R201H although variation between patients with R201H suggest there may be other genetic or environmental moderators of phenotype