Acetil-szalicilsav porok és tiszta hatóanyagot tartalmazó kapszulák kioldódásának jóslása a szemcseméret-eloszlás ismeretében: Predicting the Dissolution of Acetylsalicylic Acid Powder and Capsules with Pure Active Ingredients depending on the Particle Size Distribution

In pharmaceutical manufacturing, the idea of non-destructive and real-time testing of raw materials and drugs is receiving increasing attention due to the implementation of continuous manufacturing. There is ample evidence in the literature that the particle size of an active ingredient significantly affects its dissolution rate. However, first-principles-based models have been used so far, instead of including robust, data-rich empirical models. Although first-principles models can provide adequate prediction for simple problems, the empirical approach could have several benefits when complex formulations are studied. In my work, I developed an empirical model that aimed to predict the dissolution of acetylsalicylic acid from the particle size distribution (PSD). For this purpose, the PSD of different acetylsalicylic acid powder fractions and mixtures was measured, and the dissolution curve of the powder mixture and capsules was studied. I compared and optimized different methods (Artificial Neural Networks, PLS regression) depending on the bin number and type of the PSD (i.e. number- and volume-based). The results could contribute to establish a good modeling approach when the effect of PSD on the dissolution of more complex formulations (e.g. tablets) needs to be modeled. Kivonat A gyógyszergyártásban egyre nagyobb figyelmet kap az alapanyag és a készítmények roncsolásmentes és valós-idejű vizsgálata a folyamatos technológiák bevezetése miatt. A szakirodalomban számtalan bizonyítékot találni arra, hogy a hatóanyag szemcsemérete jelentősen befolyásolja a tabletták kioldódását. Azonban, ennek modellezésére leginkább fizikai összefüggéseket alkalmaztak eddig, robusztus, sok adattal dolgozó empirikus modelleket nem. Bár az előbbiek egyszerű összefüggések modellezésére alkalmasak, az utóbbi komplex formulák tanulmányozása során jelentős előnyokkel szolgálhat. Munkám során egy empirikus modellt optimalizáltam, amely acetil-szalicilsav kioldódását célzott prediktálni a szemcseméret-eloszlásból. Ehhez különböző szemcseméretű acetil-szalicilsav porok frakcióinak és a keverékeinek szemcseméret-eloszlását mértem, majd felvettem a porkeverék és tiszta hatóanyagot tartalmazó kapszulák kioldódásgörbéjét. Ezután különböző módszereket (mesterséges neurális hálózat, részleges legkisebb négyzetek módszere) hasonlítottam össze és optimalizáltam a szemcseméret-eloszlás osztályszámainak és típusának (szám- vagy térfogatalapú) függvényében. Az eredmények jó kiindulópontként szolgálhatnak a szemcseméret-eloszlás komplex készítmények (pl. tabletták) kioldódására gyakorolt hatásának tanulmányozásához

Valós idejű spektroszkópiai mérések és kemometriai módszerek alkalmazása gyógyszerkioldódás predikciójára: Development of real-time spectroscopic measurements and chemometric methods for predicting dissolution profiles of pharmaceutical tablets

More than a hundred million pharmaceutical tablets are produced annually, and pharmaceutical companies mainly use statistical methods to ensure the quality of them. This means that a small number of samples are taken from the batch, which are then analyzed by destructive methods, and the results let us draw conclusions of the whole batch. There is a huge necessity for reliable, fast, and non-destructive testing methods, which would allow us to analyze all the produced tablets and make it possible to eliminate the chance of letting faulty tablets on the market. NIR- and Raman-spectroscopy coupled with chemometric methods such as PLS regression, response surfaces and artificial neural networks (ANN) can be an appropriate tool for predicting drug release based on the tablets’ spectra. My goal was checking the robustness of previously designed models, building new expanded models, and comparing them to provide more precise results in a wider range of factors.  Kivonat A világon évente több százmilliárd gyógyszertablettát gyártanak, melyek minőségének biztosítására a gyógyszergyártó cégek többsége statisztikai eszközöket alkalmaz. Ennek értelmében egy legyártott sarzsból kis számú mintát vesznek, amelyeket különböző roncsolásos analitikai módszerekkel vizsgálnak, majd ez alapján vonnak le következtetéseket az egész sarzsról. A gyártott tabletták minőségbiztosításának szempontjából nagy szükség lenne egy olyan megbízható, gyors és minden tablettát roncsolásmentesen átvizsgáló módszerre, amellyel elkerülhető lenne a nem megfelelő minőségű termékek piacra kerülése. Erre ad lehetőséget a Raman- és NIR-spektroszkópia, különböző kemometriai módszerekel kapcsolva, mint a PLS-regresszió, illesztett válaszfelületek és a mesterséges neurális hálók. Ezek segítségével lehetőség nyílik egy adott tabletta hatóanyagleadásának becslésére a felvett spektrumok alapján. Kutatásom során a célom már előzőleg felállított, az adott kísérlettérben bizonyítottan jól működő modellek robusztusságának ellenőrzése, kibővítése és összehasonlítása volt, hogy a változó paraméterek szélesebb tartományában biztosítsanak megbízható eredményt

Artificial Intelligence-based Prediction of In Vitro Dissolution Profile of Immediate Release Tablets with Near-infrared and Raman Spectroscopy

The objective of the present work was to develop an artificial neural network (ANN) model to accurately predict the dissolution profile of immediate release tablets based on non-destructive spectral data. Six different tablet formulations with varying API (caffeine) and disintegrant (potato starch) concentrations were prepared. The near-infrared (NIR) and Raman spectra of each tablet were collected in both reflection and transmission modes, then principal component analysis (PCA) was conducted. The training of the ANN was performed at each hidden neuron number from 1 to 10 in order to determine the optimal number of neurons in the hidden layer. The best results were obtained when a small number of neurons (1–3) was used. In the case of all four spectroscopic methods, the average similarity values (f2) of the optimized ANN models were above 59 for the validation tablets, indicating that the predicted dissolution profiles were similar to the measured dissolution curves. The optimized model based on reflection Raman spectra exhibited the best predictive ability. The results demonstrated the potential of ANN models in the implementation of the real-time release testing of tablet dissolution

Effects of thermal annealing and solvent-induced crystallization on the structure and properties of poly(lactic acid) microfibres produced by high-speed electrospinning

This research concentrates on the marked discrepancies in the crystalline structure of poly(lactic acid) (PLA) nano- and microfibres, achieved by different annealing strategies. PLA nonwoven mats were produced by high-speed electrospinning (HSES). The high-speed production technique allowed the manufacturing of PLA microfibres with diameters of 0.25–8.50 µm with a relatively high yield of 40 g h-1. The crystalline content of the inherently highly amorphous microfibres was increased by two methods, thermal annealing in an oven at 85°C was compared to immersion in absolute ethanol at 40°C. The morphology of the fibres was examined by scanning electron microscopy (SEM), crystalline forms and thermal properties were assessed using X-ray diffractometry (XRD), Raman spectrometry, differential scanning calorimetry (DSC) as well as modulated differential scanning calorimetry (MDSC). As a consequence of 45 min heat treatment, the crystalline fraction increased up to 26%, while solution treatment resulted in 33% crystallinity. It was found that only disordered α’ crystals are formed during the conventional heat treatment, however, the ethanol-induced crystallization favours the formation of the ordered α polymorph. In connection with the different crystalline structures, noticeable changes in the macroscopic properties such as heat resistance and mechanical properties were evinced by localised thermomechanical analysis (LTMA) and static tensile test, respectively