Dysfonction myocardique septique (un nouveau rôle pour les effecteurs de l'apoptose)

En dépit de l'amélioration des thérapeutiques anti-infectieuses, le choc infectieux ou septique s'accompagne d'une mortalité extrêmement élevée. Dans l'évolution de la maladie, l'apparition d'une dysfonction myocardique est un élément de mauvais pronostic. Celle-ci est habituellement attribuée aux effets délétères des différents médiateurs libérés lors de la réponse inflammatoire. Les processus d'apoptose sont également impliqués dans la physiopathologie de la dysfonction myocardique septique. Dans un premier temps, notre travail a consisté à caractériser in vivo et in vitro un modèle de défaillance myocardique septique. Le modèle in vivo a permis de vérifier l'intensité de la réponse inflammatoire systémique et myocardique par l'étude des voies d'activation cellulaire NFkB dépendantes. Le modèle in vitro a permis d'établir le lien fonctionnel entre l'activation du processus apoptotique induit par des molécules pro-apoptotiques telles que la sphingosine et l'apparition d'une anomalie contractile de la cellule cardiaque. Ces résultats nous ont conduits à démontrer par quels mécanismes le processus apoptotique pouvait altérer la fonction contractile. Nos travaux ont montré que les processus enzymatiques et mitochondriaux d'apoptose sont rapidement activés mais que l'activation des caspases effectrices, enzymes protéolytiques, ne conduit pas à la dégradation nucléaire terminale et à la mort cellulaire. En revanche, les caspases effectrices, à l'origine d'une désorganisation des sarcomères et d'une perturbation de l'homéostasie calcique, sont directement responsables de la défaillance cardiaque. Ainsi, les connaissances fondamentales acquises au cours de ce travail de thèse seront directement valorisables par la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques du choc septique humain.Despite numerous advances in medical treatment, infectious shock also called septic shock is associated with an extremely high mortality rate. Sepsis-induced myocardial dysfunction is greatly associated with a fatal outcome. Most of the sepsis-induced myocardial dysfunction has been attributed to the deleterious effects of mediators released during the inflammatory response. Apoptosis processes are also involved in the pathogenesis of sepsis-induced myocardial dysfunction. The first aim of our study was to characterize both an in vivo and an in vivo model of sepsis-induced myocardial dysfunction. First, in the in vivo model, we checked that NFkB-dependent pathways, which represent a hallmark of the inflammatory response, were activated. In the in vitro model, the use of sphingosine, a pro-apoptotic molecule, unravelled a possible link between apoptotic pathway activation and cardiac cell contractile dysfunction. These results required further studies in order to explain how apoptotic processes may lead to myocardial dysfunction. We showed that mitochondria and apoptotic proteases are rapidly activated. Interestingly, although effector caspases are not associated with terminal nuclear degradation and cell death these proteolytical enzymes lead to sarcomeric destruction and calcium homeostasis alterations. Such modifications are responsible for contractile dysfunction Thus, these new fundamental mechanisms could be useful to develop new therapeutic strategies in the human septic shock.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Pathologie du métabolisme énergétique cardiaque induite par la doxorubicine

La doxorubicine est une anthracycline utilisée largement dans le traitement des cancers du sein et des hémopathies malignes, mais présente une cardiotoxicité qui en limite l utilisation. Cette toxicité est attribuée en grande partie aux conséquences des anthracyclines sur le métabolisme énergétique cardiaque : les anthracyclines produisent au niveau cellulaire des espèces radicalaires de l oxygène à l origine d une inhibition de la chaîne respiratoire mitochondriale, d une dissipation du potentiel de membrane mitochondriale, d une surcharge calcique mitochondriale. L hypothèse de notre travail est que l inhibition de l ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (mPTP) puisse diminuer les altérations du métabolisme cardiaque et la dysfonction contractile observées dans des modèles d exposition aigue et sub-aigue à la doxorubicine. L étude a été réalisée sur des préparations de myocarde murin et humain. Nous avons montré que la doxorubicine altère rapidement les fonctions contractile et métabolique de préparations myocardiques contractiles humaine et murine à des concentrations de l ordre de celles observées chez le patient. Ces altérations pouvaient être en partie expliquées par une ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial comme en témoigne la cardioprotection offerte par la ciclosporine A dans ces modèles d exposition aiguë. Nous avons également montré dans des modèles sub-aigue et chronique de cardiotoxicité de la doxorubicine que l administration de ciclosporine A (à l inverse du FK506) améliore la survie, la fonction contractile cardiaque et l homéostasie mitochondriale en terme de potentiel de membrane mitochondrial, respiration mitochondrial, capacité d accumulation du calcium, équilibre entre fusion et fission itochondriales. Ainsi, l ensemble de nos résultats conforte sur myocarde murin et humain les données de la littérature quant au rôle important du pore de transition mitochondrial et des altérations du métabolisme énergétique dans la physiopathologie de la cardiotoxicité des anthracyclines. De plus, la ciclosporine A apparaît capable de préserver la fonction contractile des coeurs exposés aux anthracyclines, ainsi que la capacité du réseau mitochondrial à produire de l énergie. Nous pensons que ces travaux permettent d envisager la mise en place d une étude de cardioprotection par la ciclosporine A vis à vis de la toxicité de la doxorubicine dans un essai clinique de type proof of concept .LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Syndrome de détresse microcirculatoire et mitochondriale dans le sepsis

Le syndrome de défaillance microcirculatoire et mitochondrial du sepsis est une entité décrite récemment, qui explique probablement ce qu'on appelle le choc cryptique où les patients ont une pression artérielle normale, éventuellement un débit cardiaque normal et par contre au moins des anomalies de la microcirculation. Nous décrivons dans la première partie les particularités des atteintes microcirculatoires et mitochondriales lors du sepsis, leur liens prouvés chez l'animal et l'homme notamment pour ce qui est du pronostic de survie. Nous avons inclus dans ce travail deux parties concernant d'une part l'étude de la modulation de la microcirculation, dont une étude clinique et d'autre part l'étude de la modulation de la fonction mitochondriale, notamment le potentiel de membrane mitochondrial. Dans le premier article nous étudions les effets sur la microcirculation avec un laser-Doppler cutané de la sédation habituelle dans les services de réanimation, nous montrons que l'adaptation de vasomotion et que le pic d'hyperémie après une épreuve d'occlusion sont moindres après mise en route de la sédation alors qu'on n'observe pas de modification du débit cardiaque. Dans le deuxième nous avons étudiés les effets cardiaques, sur la pression artérielle et sur la microcirculation, de la protéine C activée. On constate que la protéine C activée prévient en traitement préventif la dysfonction cardiaque, la chute de pression artérielle, les anomalies microcirculatoires d'une part et d'autre part, que les taux de TNF-a, de dérivés du NO, de myéloperoxydase. Dans le troisième article, nous prouvons pour la première fois que le glycocalyx est dégradé dans le sepsis, que cette dégradation s'accompagne de modifications microcirculatoires et d'un stress oxydatif et que ces trois anomalies sont aussi prévenues par un traitement par la protéine C activée. Dans la deuxième partie, la mitochondrie a été la principale cible de nos expérimentations. Dans le premier article, nous montrons que les dérivés des sphingolipides provoque une dysfonction myocardique ex vivo et in vitro, et que ces dysfonctions s'accompagnent d'un relargage de cytochrome c dans le cytoplasme, d'une baisse du potentiel de membrane mitochondrial par marquage fluorescent en microscopie confocale. Dans le deuxième article, nous prouvons que la modulation de B-cL2, un facteur régulateur du potentiel de membrane mitochondrial, notamment chez des souris transgéniques surexprimant B-cL2, peut empêcher le début de l'apoptose mitochondriale et en parallèle la dysfonction cardiaque. Enfin, dans le troisième article, nous montrons dans un modèle de CLP chez la souris que des modulateurs médicamenteux du pore de transition de la mitochondrie étaient également capables d'améliorer le fonctionnement de la chaîne respiratoire chez des mitochondries isolées et d'améliorer la tolérance aux ions calcium en maintenant le potentiel de membrane mitochondrial. Notre hypothèse finale est que ce n'est pas l'oxygène qui est central au départ dans la dysfonction mitochondriale lors du sepsis mais la dissipation du potentiel de membrane, qui est probablement un moyen d'hibernation qui explique une dysfonction cardiaque temporaire dans les meilleurs cas. Les voies de recherche chez l'animal et chez l'homme vont pour nous consister à prouver ce lien de cause à effet entre la dysfonction mitochondriale concernant le potentiel de membrane et l'enclenchement de dysfonctions d'organes dans le sepsis. Une partie de ces futurs travaux va consister à trouver des moyens thérapeutiques et diagnostiques pour traiter après avoir repérer les patients qui ont besoin de rester en hibernation et ceux qu'on doit aider à en sortir.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Anomalies contractiles cardiaques induites par le plasma de patients septiques (intérêt d'un modèle expérimental sur culture primaire de cardiomyocytes)

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Choc septique (défaillance myocardique et altérations des relations force-fréquence et relation-fréquence)

L état de choc septique est une des principales causes de mortalité hospitalière. Il est caractérisé par une vasoplègie, une tachycardie et s y associe une défaillance myocardique chez de nombreux patients. Physiologiquement, la tachycardie est non seulement à l origine d une augmentation du débit par la multiplication des cycles cardiaques mais elle a de plus des effets propres qui augmentent la contractilité et la relaxation ventriculaire. Ces phénomènes sont appelés relation force-fréquence (FFR) et accélération de la relaxation par la fréquence (FDAR). La défaillance myocardique septique est caractérisée par une altération de la contractilité myocardique mais également par des modifications de la relaxation ventriculaire. Dans un premier temps notre travail a consisté à mettre en évidence la défaillance contractile cardiaque dans un modèle de choc septique par injection d endotoxine. Il met également en avant l implication de l activation des caspases (protéases participant à la voie de l apoptose) comme étant un des mécanismes de cette défaillance. Ensuite nous avons mis en avant le rôle de médiateurs circulants dans l apparition de cette dysfonction. L identité de ces médiateurs est probablement cytokinique. TNF-a et IL-1b ont déjà montré leur capacité à induire cette dysfonction mais dans notre modèle ils n ont pas été nécessaires à son apparition, d autres cytokines pourraient être impliquées. Enfin nous avons mis en évidence que cette dysfonction myocardique septique était associée à une altération de FFR et de FDAR et que cette particularité pourrait être liée à une augmentation de l activité de phosphatases cardiomyocytaires. L apport de ces connaissances supplémentaires sur les mécanismes impliqués dans le choc septique ne permet pas de modification directe du traitement à proposer aux patients septiques, mais il ouvre de nouvelles voies d investigation qui pourraient permettre une amélioration des stratégies thérapeutiques du choc septique.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Fonction cardiaque et intoxication par le monoxyde de carbone

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The chain of survival and rehabilitation for sepsis: concepts and proposals for healthcare trajectory optimization

Summary This article describes the structures and processes involved in healthcare delivery for sepsis, from the prehospital setting until rehabilitation. Quality improvement initiatives in sepsis may reduce both morbidity and mortality. Positive outcomes are more likely when the following steps are optimized: early recognition, severity assessment, prehospital emergency medical system activation when available, early therapy (antimicrobials and hemodynamic optimization), early orientation to an adequate facility (emergency room, operating theater or intensive care unit), in-hospital organ failure resuscitation associated with source control, and finally a comprehensive rehabilitation program. Such a trajectory of care dedicated to sepsis amounts to a chain of survival and rehabilitation for sepsis. Implementation of this chain of survival and rehabilitation for sepsis requires full interconnection between each link. To date, despite regular international recommendations updates, the adherence to sepsis guidelines remains low leading to a considerable burden of the disease. Developing and optimizing such an integrated network could significantly reduce sepsis related mortality and morbidity

Le concept d'intensité maximale d'état stable physiologique : mise en évidence et applications au domaine de l'entraînement

Baron Bertrand, Dekerle Jeanne, Neviere Rémi, Robin S., Dupont L., Vanvelcenaher Jacques, Robin H., Pelayo P. Le concept d'intensité maximale d'état stable physiologique : mise en évidence et applications au domaine de l'entraînement. In: Les Cahiers de l'INSEP, n°33, 2002. La charge de travail en sport de haut niveau. pp. 179-187

Retos y oportunidades para la investigación en el Caribe: primer estudio bibliométrico en las Antillas Francesas, de 1989 al 2018

International audienceObjective. To analyze, describe, and quantify the collaborations and scientific output of the two university teaching hospitals of Martinique and Guadeloupe, at the regional, national, and international level.Methods. A bibliometrics analysis was performed from the international databases Web of Science and PubMed, for the period from 1989 to 2018, inclusive (30 years). Three types of bibliometric indicators were used, namely quantitative indicators, performance indicators, and organization-specific indicators. Affiliations of the first and last authors were identified from PubMed.Results. Between 1989 and 2018, a total of 1 522 indexed articles were published with at least one author affiliated to either the University Hospital of Martinique (n = 827) or the University Hospital of Guadeloupe (n = 685). The majority of articles were in category Q1 (35.8% for Martinique and 35.2% for Guadeloupe). In Martinique, over the last 30 years, the three main research areas have been clinical neurology, ophthalmology, and surgery, together representing 28.7% of all research areas, with the highest number of articles published in the field of clinical neurology (n = 81). In the University Hospital of Guadeloupe, the area of hematology was largely represented, with 79 articles published. For both hospitals, the first and last authors of the article published were mainly from mainland FranceConclusions. This quantitative analysis shows the development of medical and scientific research in Martinique and Guadeloupe over the last three decades, as well as the extent of their collaborative partnerships at the national and international levels.Objetivo. Analizar, describir y cuantificar las colaboraciones y la producción científica de los dos hospitales docentes universitarios de Martinica y Guadalupe, al nivel regional, nacional e internacional.Métodos. Se llevó a cabo un análisis de bibliometría de las bases de datos internacionales Web of Science y PubMed, en el período de 1989 al 2018, inclusive (30 años). Se emplearon tres tipos de indicadores bibliométricos, a saber: indicadores cuantitativos, indicadores de rendimiento e indicadores específicos de organización. Se establecieron las afiliaciones de los primeros y últimos autores de PubMed.Resultados. Entre 1989 y el 2018, se publicaron en total 1 522 artículos indizados con al menos un autor afiliado al Hospital Universitario de Martinica (n = 827) o bien al Hospital Universitario de Guadalupe (n = 685). La mayoría de los artículos estaban en el cuartil 1 (35,8 % en Martinica y 35,2 % en Guadalupe). En Martinica, en los últimos 30 años las tres principales áreas de investigación han sido la neurología clínica, la oftalmología y la cirugía, que juntas representan 28,7 % de todas las áreas de investigación, con el número más alto de artículos publicado en el campo de la neurología clínica (n = 81). En el Hospital Universitario de Guadalupe, el ámbito de la hematología estaba ampliamente representado, con 79 artículos publicados. En ambos hospitales, los primeros y los últimos autores de los artículos publicados eran principalmente de Francia continental.Conclusiones. Este análisis cuantitativo demuestra el desarrollo de la investigación médica y científica en Martinica y Guadalupe en los treinta últimos años, así como el alcance de sus asociaciones colaborativas a los niveles nacional e internacion

Covid-19 in the Caribbean: lessons learned from the ongoing international medical and scientific cooperation

International audienceAbstract The coronavirus disease (Covid-19) crisis presents as human, social and economic challenges. The advent of Covid-19, unfortunate as it is, has highlighted the need for close medical cooperation between states. Medical cooperation is the key counter to fight against the Covid-19 pandemic