Regulatory effect of polyamines and indole on expression of stress adaptation genes in <i> Escherichia coli </i>

Background. Indole and polyamines are involved in the regulation of physiological processes in bacteria associated with adaptation to stress, biofilm formation, antibiotic tolerance, and bacterial persistence. However, the molecular targets and mechanisms of action of these metabolites are still poorly understood. In this work, we studied the effect of polyamines and indole on the expression of such genes as: rpoS, relA, and spoT, encoding regulators of the general stress responses and starvation; hns and stpA, encoding global regulators of gene expression; rmf, yqjD, hpf, raiA, rsfS, sra, ettA, encoding ribosome hibernation factors.The aim. To study the regulatory effects of polyamines and indole on the expression of these genes, which are responsible for the adaptation of Escherichia coli to stress.Materials and methods. We used strains of E. coli in this study. The amount of polyamines was studied by thin layer chromatography. The indole concentration was determined by high performance liquid chromatography. Gene expression was studied using real-time RT-PCR.Results. The addition of polyamines putrescine, cadaverine and spermidine to the medium stimulated the expression of all the studied genes. The maximal stimulation was observed at the stationary phase mostly. Putrescine and spermidine had the most significant effect. At 24 h of cultivation, an equimolar conversion of exogenous tryptophan into indole was showed. At this time, the expression of two genes – rmf and raiA – increased.Conclusions. We have shown that polyamines upregulate the expression of all the studied genes at the transcriptional level. The stimulating effect is specific for the phase of the batch culture and the type of polyamine. Indole has a positive effect on the expression of the rmf and raiA genes

Role of alarmone (p)ppGpp in the regulation of indole formation depending on glucose content in <i> Escherichia coli </i>

Signaling molecules such as indole (product of tryptophan catabolism) and (p)ppGpp (stringent response regulator) are involved in regulation of physiological processes in bacterial cells aimed to adapt to antibiotics and stresses. However, question of existence of relationship between the stringent response and indole signaling requires more detailed investigation.The aim. To study effect of stringent response regulator (p)ppGpp on indole production in Escherichia coli depending on glucose content.Materials and methods. In this work, we studied the dynamics of indole accumulation in batch cultures of parent E. coli BW25141 ((p)ppGpp+ strain) and deletion mutant BW25141∆relA∆spoT ((p)ppGpp0 strain) in glucose-mineral tryptophan-free M9 medium, as well as with 2 mM tryptophan addition. In order to study effect of starvation stress on bacterial cell ability to synthesize indole, we used a model of growth limitation by carbon substrate at two glucose concentrations, 0.1 % and 0.4 %.Results. We have shown here that (p)ppGpp absence in E. coli cells reduces their ability to produce indole in the tryptophan-free medium and significantly slows down the rate of its accumulation in the tryptophan-containing one. Low glucose concentration (0.1 %) leads to decrease in indole production by (p)ppGpp+ cells in the tryptophan-free medium. The presence of indole synthesis precursor, tryptophan, in growth medium, on the contrary, increases the production of indole at lower glucose concentration in both (p)ppGpp+ and (p)ppGpp0 strains demonstrating direct dependence of delay time for onset of indole formation on glucose content, which is more pronounced in the culture of deletion mutant unable of synthesizing (p) ppGpp. The data obtained can be interpreted as result of complex regulatory effect of catabolic repression and the stringent response caused by alarmone (p)ppGpp action on expression level of tnaCAB operon responsible for indole biosynthesis

Место нестероидных противовоспалительных препаратов в современных рекомендациях по остеоартриту

The paper provides a review of the data available in the literature on the relationship of pain to the risk of OA progression. Network analyses and numerous studies, including those conducted at the V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, have confirmed that pain syndrome is one of the significant predictors of knee OA progression. The major class of medications for OA pain includes nonsteroidal anti-inflammatory drugs. The paper gives data on the efficacy of meloxicam in OA patients, which is widely used in both Russia and other countries of the world. Meloxicam is characterized by a good safety profile in the gastrointestinal tract, cardiovascular and renal systems. It is the drug of choice in patients with musculoskeletal diseases, in particular OA. Good results in severe pain syndrome have been shown by a step-by-step regimen of meloxicam when the injection formulation of the drug is used in the first days of treatment, and then, to consolidate what has been gained from therapy, its oral dosage form is administered in terms of concomitant diseases.В статье представлен обзор данных литературы, посвященный взаимосвязи боли и риска прогрессирования ОА. В сетевых анализах и многочисленных исследованиях, в том числе проведенных в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», подтверждено, что болевой синдром является одним из значимых предикторов прогрессирования ОА коленных суставов. К основному классу лекарственных средств для контроля боли при ОА относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Приведены данные об эффективности у пациентов с ОА мелоксикама, который широко применяется как в России, так и в других странах мира. Мелоксикам характеризуется хорошим профилем безопасности со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и ренальной систем. Он является препаратом выбора у пациентов с заболеваниями костно-мышечной системы, в частности с ОА. При наличии выраженного болевого синдрома хорошо зарекомендовала себя ступенчатая схема назначения препарата, когда в первые дни лечения применяется инъекционная форма, а затем для закрепления терапевтического успеха – пероральная с учетом сопутствующих заболеваний

Efficacy and safety of diacerein in patients with knee osteoarthritis

Diacerein (D) belongs to a class of symptomatic slow-acting agents, has an original mechanism of action, and is widely used as a diseasemodifying antirheumatic drug to treat osteoarthritis (OA) in Russia and many countries of the world. The ability of the drug to affect the main symptoms and progression of OA has been shown in a number of well-organized clinical trials.Objective: to evaluate the efficacy and safety of D in patients with knee OA.Patients and methods. An open-label trial evaluating the efficacy and safety of D (diaflex) in patients with knee OA was conducted in accordance with the multicenter program «Osteoarthrosis: Assessment of Progression in Real Clinical Practice». The trial included 80 patients of both sexes with Stage II–III knee OA; mean age, 60.8±6.8 years (47–75 years); mean body mass index, 31.8±5.9 kg/m2; disease duration, 10.3±5.7 years (2–30 years). The duration of the trial was 9 months (6 months of therapy and 3 months of follow-up).Results. There was a statistically significant reduction in visual analog scale pain on walking just 1 month after therapy initiation (57.1±9.7 and 44.7±13.9 mm; p&lt;0.0001) and a further significant improvement throughout the 6-month therapy. Pain did not increase after the drug was discontinued (the follow-up period was 3 months). The same pattern was observed in the assessment of the WOMAC index (pain during early therapy, 243.8±73.9; pain at the end of therapy, 137.5±78.9; stiffness, 97.8±41.1 and 57.7±38.6; functional failure, 875.8±250.4 and 525±305.7 respectively; p&lt;0.0001). Statistically significantly improved quality of life indicators measured by EQ-5D were noted throughout the follow-up period: 0.43±0.23 at the beginning of therapy, 0.61±0.14 at its end, and 0.63±0.11 at 3 months following treatment completion (p&lt;0.0001). By the time of therapy completion, 71.3% of the patients completely refused to take nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Both the patient and the physician evaluated the efficiency of treatment identically. By the end of therapy, 87.5% of the patients were observed to have improvement. Adverse reactions (ARs) were recorded in 10 (12.5%) patients and mainly associated with more frequent stools; ARs were not a cause of treatment interruptions or protocol deviations.Conclusion. Diaflex has a good symptomatic and anti-inflammatory effect: the therapy statistically significantly reduces pain, stiffness, and the need for NSAIDs and improves quality of life and joint function. The drug has a good safety profile and after-effects, which is seen at least 3 months after therapy discontinuation

Симптоматические препараты замедленного действия (SYSADOA): новые возможности применения

The review systematizes modern data indicating effective pain control and a significant improvement in the functional activity of patients suffering from osteoarthritis (OA) using pharmaceutical substances of chondroitin sulfate (CS) and glucosamine (GA). The effect of a combination of CS and GA on subclinical inflammation (low-grade inflammation) in the joints, slowing down the progression of OA, reducing cardiovascular risk, metabolic disorders, etc. are discussed. There are promising reports of a possible decrease in overall mortality and mortality from cardiovascular diseases during long-term therapy with symptomatic delayed-acting drugs (SYSADOA). A wide range of pleiotropic effects of CS and HA allows us to classify these drugs as geroprotectors and recommend their use not only in OA, but also in various comorbid conditions.В обзоре систематизированы современные данные, свидетельствующие об эффективном контроле боли и значительном улучшении функциональной активности у пациентов с остеоартритом (ОА) на фоне применения фармацевтических субстанций хондроитина сульфата (ХС) и глюкозамина (ГА). Обсуждается влияние комбинации ХС и ГА на субклиническое воспаление (low-grade inflammation) в суставах, замедление прогрессирования ОА, уменьшение кардиоваскулярного риска, метаболических нарушений и др. Многообещающими представляются сообщения о возможном снижении общей летальности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на фоне длительной терапии симптоматическими препаратами замедленного действия (SYSADOA). Широкий спектр плейотропных эффектов ХС и ГА позволяет отнести эти препараты к геропротекторам и рекомендовать их назначение не только при ОА, но и при различных коморбидных состояниях

Длительное многоцентровое наблюдательное исследование препарата Алфлутоп в России (сообщение 2)

Osteoarthritis (OA) is one of the most important medical and social problems due to the steady increase in morbidity and disability. Prevention, management of risk factors, and early treatment of OA are critical.Objective of the ISKRA study was to evaluate the efficacy of Alflutop in patients with OA of different locations and/or low back pain (LBP) with or without concomitant diseases.Material and methods. We selected 11,136 patients with OA of specific localizations aged 50 to 72 years. The duration of the study ranged from 20 to 31 days, and the number of visits was 2 (B1 and B2). Alflutop was prescribed 1 ml intramuscularly (IM) daily No. 20 or 2 ml IM every other day No. 10.The efficacy of therapy was determined by the time of onset of clinical effect (pain reduction, as assessed by the patient), the dynamics of pain intensity in the studied joint during movement and/or LBP according to the visual analogue scale (VAS), the assessment of quality of life according to the EQ-5D questionnaire and the patient's general health status (PGH) according to VAS. We assessed treatment adherence, need for nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), satisfaction with treatment (based on VAS). The presence of comorbidities was also considered.Results and discussion. In hand OA (n=2776), a positive effect of therapy was observed in 98.6% of cases, according to patients' assessment. During the course of therapy, there was a significant decrease in pain on movement in the hands (according to VAS), improvement in PGH and quality of life (according to EQ-5D). Rapid development of the analgesic effect was seen on average at day 9.In hip OA (n=6666), a decrease in pain was noted in 83.3% of cases (&lt;40 mm), improvement in PGH and quality of life in most patients, and a decrease in the need for NSAIDs in 64.9%.In the generalized form of OA (n=1694), significant clinical improvement was achieved in 97.1% of patients. A pain reduction ≥50% from baseline was noted in nearly 65% of cases.Elderly age, more severe radiographic manifestations of OA, low quality of life and compliance, and concomitant diseases were associated with a lower effect of therapy in hand and hip OA. In hand OA, high pain scores and worse PGH VAS scores also played a role. In hip OA, lower success was observed more often in women, and in hand OA — in men.In the generalized form of OA, lower satisfaction with pain management was associated with age, female sex, high body mass index, long history of OA, advanced radiographic stages, poorer quality of life and compliance, and comorbidity.Conclusion. The results of the use of Alflutop in hand and hip OA and generalized form of OA suggest the usefulness of its wide application in real clinical practice. Consideration and correction of the factors associated with less pronounced analgesic effect of the drug will improve the effectiveness of OA therapy.Остеоартрит (ОА) — одна из наиболее важных медико-социальных проблем в связи с неуклонно растущими показателями заболеваемости и нетрудоспособности. Решающее значение имеют профилактика, воздействие на факторы риска и лечение ОА на самых ранних этапах.Цель исследования ИСКРА — оценка эффективности препарата Алфлутоп у пациентов с ОА различных локализаций и/или болью в нижней части спины (БНЧС) при наличии или отсутствии коморбидных заболеваний.Материал и методы. Отобрано 11136 пациентов с ОА определенных локализаций в возрасте 50—72лет. Длительность исследования составила от 20 До 31 Дня, число визитов — 2 (В1 и В2). Алфлутоп назначался по 1 мл внутримышечно (в/м) ежедневно №20 или по 2 мл в/м через день №10.Эффективность терапии определяли по времени наступления клинического эффекта (снижение боли, по мнению пациента), динамике интенсивности боли в анализируемом суставе при движении и/или БНЧС по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оценке качества жизни по опроснику EQ-5D и общего состояния здоровья пациентом (ОСЗП) по ВАШ. Изучали приверженность лечению, потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП), удовлетворенность лечением (на основе ВАШ). Учитывали также наличие сопутствующих заболеваний.Результаты и обсуждение. При ОА суставов кистей (n=2776) позитивный эффект терапии, по мнению пациентов, был зафиксирован в 98,6% случаев. На фоне одного курса терапии отмечены значимое уменьшение боли по ВАШ при движении в кистях, улучшение ОСЗП и качества жизни по EQ-5D. Выявлено быстрое развитие обезболивающего эффекта — в среднем на 9-е сутки после начала терапии. При ОА тазобедренного сустава — ТБС (n=6666) зарегистрированы уменьшение боли (&lt;40мм) в 83,3% случаев, улучшение ОСЗП и качества жизни у большинства пациентов, снижение потребности в приеме НПВП до 64,9%.При генерализованной форме ОА (n=1694) значимое клиническое улучшение достигнуто у 97,1% пациентов. Уменьшение боли ≥50% по сравнению с исходным уровнем было выявлено почти в 65% наблюдений.С меньшим эффектом проводимой терапии при ОА суставов кистей и ТБС ассоциировались пожилой возраст, более тяжелые рентгенологические проявления ОА, низкие показатели качества жизни и комплаентности, сопутствующая патология. При ОА суставов кистей также играли роль высокие значения боли и худшие показатели ОСЗП по ВАШ. При ОА ТБС менее успешный результат чаще отмечался у женщин, при ОА кистей — у мужчин.При генерализованной форме ОА меньшая удовлетворенность лечением боли ассоциировалась с возрастом, женским полом, высоким индексом массы тела, длительным анамнезом ОА, продвинутыми рентгенологическими стадиями, худшими показателями качества жизни и комплаентности, коморбидностью.Заключение. Результаты применения Алфлутопа при ОА ТБС, суставов кистей и генерализованной форме свидетельствуют о целесообразности его широкого использования в реальной клинической практике. Учет и коррекция факторов, ассоциирующихся с менее выраженным анальгетическим действием препарата, позволят улучшить эффективность терапии ОА

Остеоартрит как междисциплинарная проблема: алгоритм лечения для терапевтов и врачей общей практики

Modern therapy of osteoarthritis (OA) consists of four sequential stages and includes non-pharmacological, pharmacological and surgical methods of treatment, and also assumes the possibility of collaborative management of the patient by doctors of different specialties, which allows to optimize the processes of diagnosis and treatment. The article presents simple and convenient algorithms, including diagnostic criteria, options for providing medical care, as well as situations (so-called red flags) that require referral of a patient to a specialist, primarily a rheumatologist. It has been demonstrated that the early use of the well-proven SYSADOA in any localization of OA, in particular the combined drugs of chondroitin sulfate and glucosamine, can increase the effectiveness of treatment, reduce possible functional disorders, and minimize the adverse effects of analgesic therapy.Современная терапия остеоартрита (ОА) состоит из четырех последовательных этапов и включает нефармакологические, фармакологические и хирургические методы лечения, а также предполагает возможность совместного ведения пациента врачами разных специальностей, что позволяет оптимизировать процессы диагностики и лечения. В статье представлены простые и удобные алгоритмы, включающие критерии диагностики, варианты оказания медицинской помощи, а также ситуации (так называемые красные флаги), требующие направления больного к специалисту, в первую очередь к ревматологу. Продемонстрировано, что раннее применение при любых локализациях ОА хорошо зарекомендовавших себя SYSADOA, в частности комбинированных препаратов хондроитина сульфата и глюкозамина, может способствовать повышению эффективности лечения, уменьшению возможных функциональных нарушений, а также минимизации неблагоприятных явлений анальгетической терапии

Оценка эффективности, переносимост и и безопасности внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты у больных с о стеоартритом коленных суставов

Objective: to evaluate the efficacy, tolerability, and safety of intra-articular hyaluronic acid (hyalurom) in patients with knee osteoarthritis (OA).Patients and methods. A 6-month prospective trial enrolled 20 women aged 45–75 years (61±7 years) with primary knee OA of Kellgren–Lawrence grades II (85%) and III (15%) who needed nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The disease duration averaged 6.6±2.4 years. The mean body mass index was 33±5 kg/m2. Intra-articular administration of hyalurom was made; its cycle included 3 injections at a 1-week interval; a further follow-up was performed during 6 months. All the participants completed the trial.Results. In the first month of therapy, its effect was developed in the majority (75%) of the patients. There was a substantial reduction in total WOMAC scores by an average of 29% at 1 month, by 27% at 3 and 6 months (p&lt;0.01); pain by 35% at 1 month, by 32% at 3 months, and by 36% at 6 months (p&lt;0.01); stiffness, by 37, 38, and 39% (p&lt;0.01); and functional failure by 29, 25, and 23%, respectively (p&lt;0.01). The effect of therapy in most (80%) patients persisted throughout the follow-up period; only 10% of patients continued to take NSAIDs with the same frequency at 6 months; 60% used them on-demand, and 30% did not need NSAID therapy. No adverse reactions associated with the therapy performed were detected during the follow-up period.Conclusion. Hyalurom has a significant symptomatic effect and a good tolerability in the treatment of knee OA.Цель исследования – оценить эффективность, переносимость и безопасность внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты (гиалуром) у больных с остеоартритом (ОА) коленных суставов.Пациенты и методы. В 6-месячном проспективном исследовании приняли участие 20 женщин 45–75 лет (61±7 лет) с первичным ОА коленных суставов II (85%) и III (15%) рентгенологических стадий по Kellgren–Lawrence, нуждающихся в приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Длительность заболевания достигала в среднем 6,6±2,4 года. Средний индекс массы тела – 33±5 кг/м2. Проводилось внутрисуставное введение гиалурома, курс составлял 3 инъекции с интервалом в 1 нед, последующее наблюдение осуществлялось на протяжении 6 мес. Все участники завершили исследование.Результаты. У большинства пациентов (75%) эффект развивался в течение первого месяца. Выявлено значимое снижение суммарного индекса WOMAC – через 1 мес в среднем на 29%, через 3 и 6 мес на 27% (р&lt;0,01); боли – через 1 мес на 35%, через 3 мес на 32% и через 6 мес на 36% (р&lt;0,01); скованности – на 37, 38 и 39% (р&lt;0,01); функциональной недостаточности – на 29, 25 и 23% соответственно (р&lt;0,01). Эффект терапии у большинства пациентов (80%) сохранялся на протяжении всего периода наблюдения, к 6-му месяцу только 10% больных продолжали принимать НПВП с прежней частотой, 60% использовали их по требованию, 30% не нуждались в терапии НПВП. За период наблюдения не выявлено нежелательных реакций, связанных с проводимой терапией.Выводы. Гиалуром обладает значимым симптоматическим эффектом и хорошей переносимостью при ОА коленных суставов

Эффективность хондроитина сульфата у пациентов с остеоартритом коленных и тазобедренных суставов

Currently chondroitin sulfate (CS) is the most studied drug from the group of «chondroprotectors». The article shows the role of CS in the treatment of osteoarthritis (OA): mechanism of action, clinical efficacy and safety in patients with OA with comorbidity. Evidence for the effectiveness and safety of the use of CS has been analyzed. The place of this drug in Russian and international clinical guidelines for the management of patients with OA is discussed.In domestic practice, the parenteral form of CS is often used in patients with OA. The parenteral form of CS for intramuscular and intra-articular administration (Chondroguard®) has a number of advantages, including the rapid onset of the effect. This enables reducing the dose in a short time or completely abandon the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which is extremely important for patients with OA with comorbidity. Chondroguard® can be recommended for initial use in exacerbations of chronic joint and back pain in OA, including in patients with relative and absolute contraindications for NSAID therapy.Хондроитина сульфат (ХС) – наиболее изученный на сегодняшний день препарат из группы «хондропротекторов». Описаны механизм действия, клиническая эффективность и безопасность ХС у больных остеоартритом (ОА) с коморбидностью. Проанализирована доказательная база эффективности и безопасности применения ХС. Обсуждается место препарата в отечественных и международных клинических рекомендациях по ведению пациентов с ОА.В отечественной практике у больных ОА часто используется парентеральная форма ХС. Парентеральная форма ХС для внутримышечного и внутрисуставного введения (Хондрогард®) имеет ряд преимуществ, среди которых быстрое наступление эффекта. Это позволяет в короткие сроки снизить дозу или полностью отказаться от приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), что крайне важно для больных ОА с коморбидностью. Хондрогард® может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине при ОА, в том числе у пациентов с относительными и абсолютными противопоказаниями для назначения НПВП