Эффективность CFTR-модуляторов в клинической практике (6-месячное наблюдение)

Pathogenetic therapy for the treatment of cystic fibrosis (CF) has been developed that modulates the CFTR protein and restores its activity as a chloride channel. This treatment is represented by CFTR modulators for various genotypes covering 85 - 90% of patients with CF.The aim was to analyze the efficacy of two targeted drugs in patients aged 6 - 18 years with CF in clinical practice during a 6-month follow-up.Methods. The study was conducted based on the analysis of the database “CF Patient Registry of the Russian Federation” for 2021 - 2022. The study included 178 patients receiving lumacaftor/ivacaftor and 158 patients receiving elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. Respiratory function indicators (FEV1, FVC), sweat test, and anthropometric data were analyzed.Results. In the group of children treated with lumacaftor/ivacaftor, Me (Q1 - Q3) body weight (kg) increased at 6-month follow-up from 40.0 (28.9 - 48.0) to 44.9 (29.3 - 50.8), p < 0.001, and the height (cm) increased from 156.0 (140.0 - 161.0) to 158.0 (143.0 - 162.0),p < 0.001. Me (Q1 - Q3) FEV1 improved from 63.5 (42.3 - 84.8) to 72.0 (56.9 - 82.4) %,p < 0.045. Sweat test (mmol/l) decreased Me (Q1 - Q3) from 115 (101.0 - 123.0) to 86.5 (79.0 - 103.0), p < 0.001. During therapy with elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor, Me (Q1 - Q3) body weight (kg) increased at 6-month follow-up from 44.4 (36.8 - 50.0) to 49.3 (44.1 - 51.9),p < 0.001, and Me (Q1 -Q3) height (cm) increased from 160.5 (152.3 - 165.1) to 163.0 (155.5 - 166.9),p < 0.001. Me (Q1 - Q3) FVC and FEV1 improved: FVC from 78.5 (60.9 - 91.0) to 90.5 (76.8 - 106.8) %,p < 0.001, FEV1 from 73.5 (60.5 - 82.1) to 95.0 (65.3 - 107.0) %,p < 0.001. Sweat test (mmol/l) decreased from 119 (108 - 126) to 75.5 (65.3 - 88);р < 0.001.Conclusion. Health status indicators of of children with CF aged 6 - 18 years were analyzed for 6 months of targeted therapy (lumacaftor/ivacaftor and elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Positive changes were observed in weight, height, respiratory function, and sweat test.В настоящее время для лечения муковисцидоза (МВ) разработана патогенетическая терапия, направленная на модуляцию белка CFTR и восстановление его активности в качестве хлорного канала. Она представлена таргетными препаратами (CFTR-модуляторами) для пациентов с различными генотипами и охватывает 85—90 % больных МВ.Целью исследования явился анализ эффективности применения 2 таргетных препаратов у пациентов с МВ 6—18 лет в условиях клинической практики в течение 6 мес. наблюдения.Материалы и методы. Исследование проведено на основе анализа базы данных Регистра больных МВ Российской Федерации (2021-2022). В 2021 г. разработан блок «Таргетная терапия» для оценки эффективности и безопасности терапии. В исследовании принимали участие пациенты с МВ в возрасте 6-18 лет, получавшие лумакафтор / ивакафтор (n = 178) и элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор (n = 158). Анализировались показатели функции внешнего дыхания (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)), проводимость электролитов потовой жидкости, антропометрические данные.Результаты. В группе детей, получавших лумакафтор / ивакафтор, через 6 мес. наблюдения отмечено увеличение медианы (Ме) (Q1-Q3) массы тела с 40,0 (28,9-48,0) до 44,9 (29,3-50,8) кг (р < 0,001) и роста - с 156,0 (140,0-161,0) до 158,0 (143,0-162,0) см (р < 0,001). Ме (Q1-Q3) ОФВ1 достоверно улучшилась - с 63,5 (42,3-84,8) до 72,0 (56,9-82,4) %долж (р < 0,045). Проводимость пота достоверно снизилась (Ме (Q1-Q3) - со 115 (101,0-123,0) до 86,5 (79,0-103,0) (р < 0,001) ммоль / л. На фоне терапии комбинацией элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор через 6 мес. отмечено увеличение Ме (Q1-Q3) массы тела - с 44,4 (36,8-50,0) до 49,3 (44,1-51,9) кг (р < 0,001), роста - с 160,5 (152,3-165,1) до 163,0 (155,5-166,9) см (р < 0,001). Ме (Q1-Q3) показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 улучшились: ФЖЕЛ - с 78,5 (60,9-91,0) до 90,5 (76,8-106,8) %долж (р < 0,001), ОФВ1 - с 73,5 (60,5-82,1) до 95,0 (65,3-107,0) %долж (р < 0,001). Достоверно снизились показатели потового теста - с 119 (108-126) до 75,5 (65,3-88) ммоль / л (р < 0,001).Заключение. Проведен анализ показателей, характеризующих состояние здоровья детей 6-18 лет с МВ за 6 мес. применения таргетной терапии (лумакафтор / ивакафтор и элексакафтор / тезака-фтор / ивакафтор). Отмечена положительная динамика массы тела, роста, показателей функции внешнего дыхания и потового теста

Терапия грамотрицательной инфекции в комплексном лечении муковисцидоза

Chronic lung infections are a consequence of the disturbance of mucociliary clearance process in cystic fibrosis. For most patients with cystic fibrosis, chronic lung infection is associated with a poor prognosis. The impact of chronic Pseudomonas aeruginosa infection on progressive deterioration of lung function and nutritional status has been established. Timely and effective antibiotic therapy aimed at eradication or control of gram-negative flora affects the duration and quality of life. The purpose of the study. To investigate the safety and efficacy of inhaled administration of sodium colistimethate (Colimistin®). Methods. The study enrolled 42 patients (27 patients aged 5 to 17 years and 15 patients over 18 years) with an established diagnosis of cystic fibrosis, 38 with monoculture of P. aeruginosa or various associations, 4 with Achromobacter spp. culture. Microbial status, external respiratory function, nutritional status, assessment of well-being, adverse reactions, exacerbations, and use of antibiotic therapy during colimistin inhalations were recorded in all patients at baseline and at 3 months. Results. A significant improvement in nutritional status in terms of weight (p < 0.007) and height (p < 0.001) was shown in the general patient group and the children’s group. In the group of children, there was a significant increase in weight (p < 0.034) and height (p < 0.0001). In the group of patients older than 18 years, there was a significant increase in weight (p < 0.045) and BMI three months after therapy (p < 0.013). There were no significant improvements in FVC and FEV1. The treatment efficacy was shown by the assessment of well-being in the general patient group (p < 0.001) and in the children’s group (p < 0.002). No significant difference was found in the adult patient group (p < 0.067). Two patients dropped out of the study due to ADR at the start of therapy. Conclusion. Sodium colistimethate showed efficacy and safety in bronchopulmonary infections caused by P. aeruginosa in monoculture and in association with Achromobacter spp. and may be recommended for use in children and adults with cystic fibrosis.Хроническая инфекция легких (ХИЛ) является следствием нарушения процесса мукоцилиарного очищения при муковисцидозе (МВ). Для большинства пациентов с МВ неблагоприятный прогноз связан с ХИЛ. Доказано влияние хронического инфицирования Pseudomonas aeruginosa на прогрессивное снижение функции легких и нутритивный статус. Своевременная и эффективная антибактериальная терапия (АБТ), направленная на эрадикацию или контроль над грамотрицательной флорой, оказывает влияние на продолжительность и качество жизни. Целью исследования явилось изучение безопасности и эффективности ингаляционного введения колистиметата натрия (торговое наименование Колимистин®). Материалы и методы. В исследование были включены пациенты с установленным диагнозом МВ (n = 42: 27 детей, средний возраст – 12,4 ± 4,5 (5–17) года; 15 взрослых, средний возраст – 22,7 ± 6,3 (19–43) года). Увеличение титра P. aeruginosa в монокультуре или различных ассоциациях выявлено у 38 пациентов, Achromobacter spp. – у 4. На старте терапии и через 3 мес. у всех пациентов проводилась оценка микробного статуса, функции внешнего дыхания (ФВД), нутритивного статуса и оценка самочувствия (в баллах), фиксировались нежелательные побочные реакции (НПР), обострения и применение АБТ при получении ингаляций колистиметата натрия. Результаты. У пациентов общей группы и детей выявлено достоверное улучшение нутритивного статуса по массе тела (р < 0,007) и росту (р < 0,001); у детей также отмечено достоверное увеличение массы тела (р < 0,034) и роста (р < 0,0001). Через 3 мес. терапии у пациентов старше 18 лет зарегистрировано достоверное увеличение массы тела (p < 0,045), также отмечено увеличение индекса массы тела (p < 0,013). Достоверных улучшений форсированной жизненной емкости легких и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду по данным ФВД не выявлено. Эффективность терапии у пациентов общей группы (p < 0,001) и детей (p < 0,002) определялась по данным оценки самочувствия. У взрослых пациентов достоверной разницы не выявлено (p < 0,067). На старте терапии 2 пациента прекратили участие в исследовании из-за НПР. Заключение. Продемонстрирована эффективность и безопасность колистиметата натрия при бронхолегочных инфекциях, вызванных P. aeruginosa в монокультуре и в ассоциации с Achromobacter spp. Таким образом, препарат может быть рекомендован для терапии детей и взрослых с МВ

Первичная цилиарная дискинезия: обзор проекта клинических рекомендаций 2022 года

Primary ciliary dyskinesia (PCD) is a rare hereditary disease from the group of ciliopathies, which is based on a defect in the cilia ultrastructure of the respiratory epithelium and similar structures (sperm flagella, villi of the fallopian tubes, ventricular ependyma, etc.), leading to motor function impairment. The prevalence of the disease varies significantly around the world and is not known reliably in the Russian Federation.The aim of the review was to analyze literature data on modern approaches to the diagnosis and treatment of PCD.Methodology. The data of 90 articles and the opinions of experts providing care to patients with PCD were used.Results. The classic manifestations of PCD depend on age. The leading manifestations of the disease in patients with PCD are recurrent inflammatory diseases of the upper and lower respiratory tract (bronchitis, pneumonia), with the formation of bronchiectasis, damage to the ENT organs (chronic rhinitis, rhinosinusitis, nasal polyposis, repeated otitis media, progressive hearing loss). Currently, there is no single method which could serve as a “gold” standard for diagnosing PCD. The diagnosis of PCD is based on the characteristic clinical picture in combination with the results of special tests (nitric oxide in exhaled air, DNA diagnostics, high-speed video microscopy, transmission electron microscopy). The genetic diagnostics has not been developed sufficiently in the global practice yet and is unavailable in our country. The approach to the treatment of a patient with PCD should be multidisciplinary due to multiple organ lesions. According to the European consensus, the goal of PCD therapy is to restore or maintain normal lung function. There have been no randomized trials of treatment for PCD, and therefore all treatment recommendations are based on very low-level evidence or extrapolated from cystic fibrosis guidelines. Recommendations on mucolytic, antibacterial and anti-inflammatory therapy of PCD are given with consideration for the international and domestic experience.Conclusion. The development of a new version of clinical guidelines containing up-to-date relevant information will improve the diagnosis and treatment of PCD in the Russian Federation.Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) – редкое наследственное заболевание из группы цилиопатий, основу которого составляет дефект ультраструктуры ресничек эпителия респираторного тракта и аналогичных им структур (жгутики сперматозоидов, ворсины фаллопиевых труб, эпендимы желудочков и др.), приводящий к нарушению их двигательной функции. Распространенность заболевания значительно различается во всем мире, в Российской Федерации она достоверно неизвестна.Целью обзора явился анализ данных литературы о современных подходах к диагностике и лечению ПЦД.Методология. Использовались данные 90 статей и экспертное мнение специалистов, оказывающих помощь пациентам с ПЦД.Результаты. Классические проявления ПЦД зависят от возраста. Ведущими проявлениями болезни у пациентов с ПЦД являются рецидивирующие воспалительные заболевания верхних и нижних дыхательных путей (бронхиты, пневмонии) с формированием бронхоэктазов (БЭ), поражение ЛОР-органов (хронический ринит, риносинусит, полипоз носа, повторные отиты, прогредиентное снижение слуха). В настоящее время нет единого метода – «золотого стандарта» – диагностики ПЦД. Диагноз ПЦД устанавливается на основании характерной клинической картины в сочетании с результатами специальных исследований (определение оксида азота в выдыхаемом воздухе, ДНК-диагностика, высокоскоростная видеомикроскопия, трансмиссионная электронная микроскопия). Подходы к генетической диагностике недостаточно разработаны в мировой практике и отсутствуют в нашей стране. Подход к терапии пациента с ПЦД должен быть мультидисциплинарным в связи с полиорганностью поражений. Согласно Европейскому консенсусу, целью терапии ПЦД является восстановление или поддержание нормальной функции легких. Рандомизированных исследований лечения ПЦД не проводилось, следовательно, все рекомендации по лечению основаны на доказательствах очень низкого уровня или экстраполированы из руководств по муковисцидозу. Даны рекомендации по муколитической, антибактериальной и противовоспалительной терапии ПЦД с учетом мирового и отечественного опыта.Заключение. Разработка нового варианта клинических рекомендаций, содержащих современную актуальную информацию, позволит усовершенствовать диагностику и лечение ПЦД в Российской Федерации

Описание редких аллелей гена CFTR при муковисцидозе с помощью функциональных тестов и форсколинового теста на ректальных органоидах

Cystic fibrosis (CF) is a systemic hereditary disease caused by a mutation of the CFTR gene and characterized by damage to the glands of external secretion and severe dysfunctions of the respiratory system. The “severe” genotypes are associated with more pronounced and early clinical manifestations. The “mild” genotypes are associated with a delayed onset of clinical manifestations.Methods. An analysis of the medical history of patients with asymptomatic CF from the Russian CF centers was carried out. Rectal biopsy specimens were used for intestinal current measurement (ICM) and forskolin-induced swelling assay in intestinal organoids. DNA for sequencing was isolated from the venous blood leukocytes.Results. 2 CF patients with genotypes F508del/c.1584+18672A>G (patient 1, 12 years old) and F508del/G509D-E217G (patient 2, 3 years old) were examined. The diagnosis was based on neonatal screening. The ICM assay showed a reduced function of the CFTR channel: ΔISC for forskolin was 12.33 ± 2.35 μA/cm2 in patient 1 and 25 ± 3.37 μA/cm2 in patient 2. The negative response to carbachol and histamine reflects the entry of potassium ions into the cells, which is typical for CF. The assay in intestinal organoids showed that the amount of functional protein on the apical membrane of the intestinal epithelium increases both under the action of the potentiator and the corrector in both patients. The greatest effect is observed when the VX-770 and VX-809 are used together.Conclusion. The ICM functional assay and the forskolin-induced swelling assay in intestinal organoids are sensitive enough to determine the residual functional activity of the CFTR channel and clarify the diagnosis in difficult cases. The studied genetic variants c.1584+18672A>G and G509D-E217G belong to class IV – VI mutations. The clinical picture corresponds to the manifestations of “mild” mutations. The studied patients still attend the Russian cystic fibrosis centers.Муковисцидоз (МВ) – системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжелыми нарушениями функций органов дыхания. Считается, что при «тяжелом» генотипе клинические про- явления более выражены и рано манифестируют. При «мягких» генотипах старт клинических проявлений может быть отсрочен.Материалы и методы. Проведен анализ историй болезни пациентов (n = 2) с МВ без клинических проявлений, наблюдаемых в российских центрах МВ. Для определения разности кишечных потенциалов (ОРКП) и форсколинового теста на кишечных органоидах использовался биопсийный материал прямой кишки. ДНК для секвенирования выделялась из лейкоцитов венозной крови.Результаты. При обследовании у 1-й пациентки (девочка 12 лет) установлен генотип F508del/c.1584+18672A>G, у 2-го (мальчик 3 лет) – F508del/G509D-E217G. Диагноз установлен на основании неонатального скрининга. Методом ОРКП выявлена сниженная функция CFTR-канала (плотность тока короткого замыкания (ΔISC) на форсколин у 1-й пациентки – 12,33 ± 2,35, у 2-го пациента – 25,00 ± 3,37 μA / см2, ответ на карбахол и гистамин в отрицательную сторону отражает вход ионов калия в клетки, что характерно для МВ. По данным форсколинового теста на кишечных органоидах показано, что количество функционального белка на апикальной мембране кишечного эпителия увеличивается при действии как потенциатора, так и корректора у обоих пациентов. Наибольший эффект наблюдается при совместном применении потенциатора VX-770 и корректора VX-809.Заключение. Функциональный тест ОРКП и форсколиновый тест на кишечных органоидах являются чувствительными методами определения остаточной функциональной активности канала CFTR и позволяют уточнить диагноз в сложных случаях. Изученные генетические варианты c.1584+18672A>G и G509D-E217G относятся к мутациям IV–VI класса, клиническая картина соответствует проявлениям «мягких» мутаций. Пациенты продолжают наблюдаться в российских центрах МВ