Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата и его метаболитов в эритроцитах и мононуклеарах больных ревматоидным артритом

Objective: to assess the time course of changes in the concentration of methotrexate (MTX) and its main metabolites in the red blood cells (RBC) and mononuclear cells (MNC) of patients with rheumatoid arthritis (RA), by taking into account individual characteristics (age, statin therapy, and smoking).Patients and methods. The investigation enrolled 33 MTX-treated patients (mean age 53.2±11.7 years) with RA, who underwent therapeutic drug monitoring to measure the RBC and MNC concentrations of free MTX and MTX polyglutamates (MTXPGs) with 2, 3, and 4 glutamate residues (MTXPG 2–4) in using tandem chromatomass spectrometry after 4, 12, and 24 weeks of therapy.Results and discussion. Following 12 weeks, the concentration of MTXPG4 in the MNC was higher in patients taking statins, while that of MTX and MTXPG2 in the RBC were significantly lower than in smokers. At 24 weeks, older patients were observed to have a higher MTX level and a lower MTXPG4 concentration in the RBC.Conclusion. After 24 weeks of therapy, the RBC concentration of MTPG4 was lower and that of MTX was higher in older patients than in others, which confirms data on a slower MTX metabolism in the elderly. The use of statins is likely to have a positive impact on the accumulation of MTXPG. There is a statistically significantly lower RBC concentration of MTXPG in at 12 weeks of therapy.Цель исследования – оценка динамики концентрации метотрексата (МТ) и его основных метаболитов в эритроцитах (ЭР) и мононуклеарах (МО) у больных ревматоидным артритом (РА) с учетом индивидуальных особенностей (возраст, терапия статинами и курение).Пациенты и методы. В исследование включено 33 больных РА, получающих МТ (средний возраст 53,2±11,7 года), у которых проводили терапевтический лекарственный мониторинг с определением концентрации свободного МТ, а также МТ полиглутаматов (МТПГ) с 2, 3 и 4 глутаматными остатками (МТПГ 2–4) в ЭР и МО с помощью тандемной хроматомасс-спектрометрии после 4, 12 и 24 нед терапии.Результаты и обсуждение. Через 12 нед концентрация МТПГ4 в МО была выше у больных, получавших статины, а концентрация МТ и МТПГ2 в ЭР оказалась значимо ниже у курильщиков. На 24-й неделе в ЭР у больных старшего возраста отмечены более высокий уровень МТ и более низкая концентрация МТПГ4.Заключение. После 24 нед терапии в ЭР у больных старшего возраста концентрация МТПГ4 была ниже, а уровень МТ – выше, чем у остальных пациентов, что подтверждает данные о более медленном метаболизме МТ в пожилом возрасте. Прием статинов, вероятно, оказывает положительное влияние на накопление МТПГ. У курильщиков выявлена статистически значимо более низкая концентрация МТПГ в ЭР на 12-й неделе терапии

Анализ зависимости между ответом на терапию метотрексатом и его фармакокинетическими показателями при ревматоидном артрите

The development of therapeutic drug monitoring of methotrexate (MT) remains an important and unresolved problem.Objective: to study the dynamics of the concentration of MT metabolites in groups of patients with different responses to MT therapy, to identify the clinical features of these groups.Patients and methods. The study included 79 patients with rheumatoid arthritis (RA), including 65 (82%) women and 14 (18%) men (mean age 53±11 years). MT monoglutamate was measured in erythrocytes (ER) and mononuclear cells (MO), as well as the main MT metabolites: polyglutamates with 2, 3 and 4 glutamate residues (MTPG2-4), as well as 7-hydroxymethotrexate (7-OH-MT) after 4, 12, 24 and 36 weeks after the start of MT treatment.Results and discussion. Among the patients who completed the 24-week follow-up, 34 responded to MT therapy (Group 1) and 36 did not respond to it (Group 2). Patients of the two groups did not differ in the concentration of various metabolites of MT after 4 weeks, age, body mass index, duration of RA, DAS28 value, radiological stage, functional class, presence of extra-articular manifestations, single and cumulative doses of MT. In the 1st group after 12 weeks of therapy, a higher concentration of 7-OH-MT (ER) was detected, after 24 weeks – a higher concentration of 7-OH-MT (MO) and a lower level of MTPH3 (ER).Conclusion. The concentration of 7-OH-MT after 12 and 24 weeks of therapy was higher in the group of patients who responded to therapy. 7-OH-MT appears to be a more persistent metabolite of MT and therefore more applicable for therapeutic drug monitoring of MT. The level of MT and its metabolites (MT monoglutamate, MTPG2 and 7-OH-MT) gradually decreases over time in responders to therapy. A 7-OH-MT concentration of 14.5 nmol/l may be a predictor of a good response to MT therapy.Разработка терапевтического лекарственного мониторинга метотрексата (МТ) остается важной и до конца не решенной задачей.Цель исследования – изучить динамику концентрации метаболитов МТ в группах пациентов с разным ответом на терапию МТ, выявить клинические особенности этих групп.Пациенты и методы. В исследование включено 79 больных ревматоидным артритом (РА), среди которых было 65 (82%) женщин и 14 (18%) мужчин (средний возраст – 53±11 лет). Проводилось определение в эритроцитах (ЭР) и мононуклерах (МО) моноглутамата МТ, а также основных метаболитов МТ: полиглутаматов с 2, 3 и 4 глутаматными остатками (МТПГ2–4) и 7-гидроксиметотрексата (7-ОН-МТ) через 4, 12, 24 и 36 нед после начала лечения МТ.Результаты и обсуждение. Среди завершивших 24-недельное наблюдение пациентов 34 ответили на терапию МТ (1-я группа) и 36 на нее не ответили (2-я группа). Пациенты двух групп не различались по концентрации различных метаболитов МТ через 4 нед, возрасту, индексу массы тела, длительности РА, величине DAS28, рентгенологической стадии, функциональному классу, наличию внесуставных проявлений, разовой и кумулятивной дозам МТ. В 1-й группе через 12 нед терапии выявлена более высокая концентрация 7-ОН-МТ (ЭР), через 24 нед – более высокая концентрация 7-ОН-МТ (МО) и более низкий уровень МТПГ3 (ЭР).Заключение. Концентрация 7-ОН-МТ после 12 и 24 нед терапии оказалась выше в группе больных, ответивших на терапию. 7-ОНМТ представляется более стойким метаболитом МТ и, следовательно, более применим для терапевтического лекарственного мониторинга МТ. Уровень МТ и его метаболитов (моноглутамата МТ, МТПГ2 и 7-ОН-МТ) у ответивших на терапию со временем постепенно снижается. Концентрация 7-OH-MT 14,5 нмоль/л может являться предиктором хорошего ответа на терапию МТ