4-Aminopyridine is a promising treatment option for patients with gain-of-function KCNA2-encephalopathy

Developmental and epileptic encephalopathies are devastating disorders characterized by epilepsy, intellectual disability, and other neuropsychiatric symptoms, for which available treatments are largely ineffective. Following a precision medicine approach, we show for KCNA2-encephalopathy that the K+ channel blocker 4-aminopyridine can antagonize gain-of-function defects caused by variants in the KV1.2 subunit in vitro, by reducing current amplitudes and negative shifts of steady-state activation and increasing the firing rate of transfected neurons. In n-of-1 trials carried out in nine different centers, 9 of 11 patients carrying such variants benefitted from treatment with 4-aminopyridine. All six patients experiencing daily absence, myoclonic, or atonic seizures became seizure-free (except some remaining provoked seizures). Two of six patients experiencing generalized tonic-clonic seizures showed marked improvement, three showed no effect, and one worsening. Nine patients showed improved gait, ataxia, alertness, cognition, or speech. 4-Aminopyridine was well tolerated up to 2.6 mg/kg per day. We suggest 4-aminopyridine as a promising tailored treatment in KCNA2-(gain-of-function)–encephalopathy and provide an online tool assisting physicians to select patients with gain-of-function mutations suited to this treatment

Evaluation of a Rapid Immunochromatographic ODK-0901 Test for Detection of Pneumococcal Antigen in Middle Ear Fluids and Nasopharyngeal Secretions

Since the incidence of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae has been increasing at an astonishing rate throughout the world, the need for accurate and rapid identification of pneumococci has become increasingly important to determine the appropriate antimicrobial treatment. We have evaluated an immunochromatographic test (ODK-0901) that detects pneumococcal antigens using 264 middle ear fluids (MEFs) and 268 nasopharyngeal secretions (NPSs). A sample was defined to contain S. pneumoniae when optochin and bile sensitive alpha hemolytic streptococcal colonies were isolated by culture. The sensitivity and specificity of the ODK-0901 test were 81.4% and 80.5%, respectively, for MEFs from patients with acute otitis media (AOM). In addition, the sensitivity and specificity were 75.2% and 88.8%, respectively, for NPSs from patients with acute rhinosinusitis. The ODK-0901 test may provide a rapid and highly sensitive evaluation of the presence of S. pneumoniae and thus may be a promising method of identifying pneumococci in MEFs and NPSs

Evaluating Value-at-Risk Forecasts: A New Set of Multivariate Backtests

We propose two new tests for detecting clustering in multivariate Value-at-Risk (VaR) forecasts. First, we consider CUSUM-tests to detect non-constant expectations in the matrix of VaR-violations. Second, we propose chi(2)-tests for detecting cross-sectional and serial dependence in the VaR-forecasts. Moreover, we combine our new backtests with a test of unconditional coverage to yield two new back tests of multivariate conditional coverage. Results from a simulation study underline the usefulness of our new backtests for controlling portfolio risks across a bank's business lines. In an empirical study, we show how our multivariate backtests can be employed by regulators to backtest a banking system. (C) 2016 Elsevier B.V. All rights reserved

Exchange Rate and Regional Divergences: The Swiss Case

From 1975 to 1995, the Swiss franc appreciated in a near constant manner compared with the currencies of all of the country's commercial partners. This paper will seek to demonstrate that the various regions in Switzerland evolve differently when faced with a continuously appreciating currency. The paper is not in the nature of an econometric study and will not seek to quantify the gains and losses of each region, but it will view their structural evolution via the effect of the exchange rates. Faced with the appreciation of the Swiss franc and based on their productive specialities, some regions suffer badly from this, whilst others cope with it and even thrive on it. It is thus possible to openly question the consequences of the Swiss National Bank's monetary policy: has domestic industry been sacrificed in favour of financial activities? Is the continuous rise of the Swiss franc increasing regional disparities in Switzerland? The paper first discusses the theories that establish a link between the exchange rate and the evolution of regional production systems. All these theories draw conclusions that can vary radically. Furthermore, they are usually based on the assumption of homogenous national territories. The second part contains a description of the methodology applied, which is based on the concept of regional production systems (RPSs). The impact of the exchange rate on RPSs is explained by means of three criteria: sectorial specialization and basic source of income within RPSs; the presence or absence of large firms; and the innovative capacity of the RPSs. The third part of the paper illustrates five examples of RPSs, each of which has evolved in a radically different way over the relevant period. Lastly,a link is established between the regional divergences and the evolution of the exchange rate in the whole of Switzerland from 1975 to 1995. The conclusion draws a parallel between the evolution in Switzerland and the tensions that could arise between the regions and the nations constituting the Euro zone. Entre 1975 et 1995, le franc suisse s'est apprécié de manière presque continue face aux monnaies de l'ensemble des partenaires commerciaux du pays. Cet article cherchera à mettre en évidence l'évolution différenciée que connaissent les régions de Suisse face à une monnaie en appréciation continue. Cet article ne relève pas d'une étude économétrique et ne cherche pas à quantifier les gains ou les pertes de chaque région, mais saisit en revanche leur évolution structurelle à travers l'effet du taux de change. Face à l'appréciation du franc suisse et en fonction de leurs spécialisations productives, certaines régions souffrent considérablement, alors que d'autres s'en accommodent, voire en bénéficient clairement. Cette article démontre ainsi que la politique monétaire n'est pas neutre d'un point de vue sectoriel et régional. On peut, dès lors, ouvertement s'interroger sur les conséquences de la politique monétaire menée par la Banque Nationale Suisse: l'industrie nationale n'aurait-elle pas été sacrifiée au profit des activités financières? L'appréciation continue du franc n'est-elle pas en train de transformer la Suisse en machine à fabriquer de la divergence territoriale? Cet article examine tout d'abord les théories qui mettent en relation le taux de change et l'évolution des systèmes de production. Ces différentes théories aboutissent à des conclusions qui peuvent être radicalement différentes. De plus, elles supposent généralement des espaces nationaux homogènes. Ensuite, dans la seconde partie, nous préciserons la méthodologie utilisée pour mettre en évidence des systèmes de production régionaux (SPR) en Suisse. L'impact du taux de change sur les SPR sera examiné à travers trois critères: la spécialisation sectorielle et la provenance du revenu de base du SPR, la présence ou l'absence de grandes entreprises et enfin la capacité d'innovation du SPR. La troisième partie présente cinq exemples de SPR qui ont connu des évolutions radicalement différentes durant la période considérée. Enfin, on met en relation les divergences régionales et l'évolution du taux de change au niveau de la Suisse entre 1975 et 1995. La conclusion tire un parallèle entre l'évolution suisse et de possibles tensions futures entre les régions et les nations qui constituent la zone Euro. Zwischen 1975 und 1995 hat sich der Aussenwert des Schweizer Frankens, verglichen mit den Währungen der Schweizer Handelspartner, beinahe konstant erhöht. Dieser Beitrag versucht zu zeigen, dass sich die Regionen der Schweiz angesichts der sich kontinuierlich aufwertenden Schweizer Währung unterschiedlich entwickeln. Der Artikel zeigt in erster Linie, wie die strukturelle Regionalentwicklung beeinflusst wird von Wechselkursen. Es geht dabei aber nicht um eine ökonometrisch ausgelegte Quantifizierung von Gewinnen und Verlusten der Regionen. Aufgrund der spezifischen Wirtschaftsstruktur spüren einige Regionen die Aufwertung des Frankens sehr deutlich, während andere sich mit diesem Druck gut arrangieren und wiederum dritte gar davon profitieren können. Geht man von dieser Feststellung aus, so muss die Politik der Schweizer Nationalbank auf den Prüfstand gestellt werden: wurde im Nachhinein betrachtet die einheimische Industrie zugunsten des Finanzsektors geopfert? Bewirkt die ständige Aufwertung des Schweizer Frankens nicht eine Vergrösserung der regionalen Disparitäten? Der Beitrag präsentiert zuerst Theorien, die eine Verbindung herstellen können zwischen dem Wechselkurs und der Entwicklung von regionalen Produktionssystemen. Diese Theorien kommen jedoch zu sehr stark auseinander liegenden Folgerungen. Zudem gehen diese Überlegungen in der Regel von einem homogenen nationalen Territorium aus. Im zweiten Teil des Artikels wird die angewandte Analysemethode erläutert, die auf dem Konzept der regionalen Produktionssysteme (RPS) aufbaut. Die Auswirkungen des Wechselkurses auf die RPS werden durch drei Kriterien erklärt: sektorale Spezialisierung und das Exportbasis-Einkommen von RPS; das Vorhandensein oder Fehlen von Grossunternehmen; die Innovationsfähigkeit von RPS. Der dritte Teil des Beitrages illustriert für die Untersuchungsperiode die sehr unterschiedlichen Entwicklungspfade von fünf RPS. Schliesslich wird für die Schweiz als ganzes und die Periode von 1975 bis 1995 ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung des Wechselkurses einerseits und von regionalen Disparitäten anderseits hergestellt. Die Schlussfolgerung zieht eine Parallele zwischen dem 'realen Fallbeispiel' Schweiz und den möglichen Spannungen, die sich in Zukunft zwischen Regionen und Mitgliedstaaten der Europäischen Währungsunion ergeben können.Exchange Rate, Optimal Monetary Zone, Regional Production Systems, Financial Centres, Euroland, Industrial Regions, Tourist Regions,