Estudio de la selectividad de flavonoides sobre la 12- y 15- Lipoxigenasa Humana (hLOX) a traves de “docking” y Simulacion Molecular Dirigida (SMD)

40 p.Este trabajo representa un estudio bibliográfico, teórico y práctico, realizado en el laboratorio de Simulación Molecular de la Facultad de Química y Biología de la Universidad de Santiago de Chile. En este establecimiento se cuenta con importante información de ensayos IC50 de alrededor 40 compuestos (flavonoides, flavonas, isoflavonoides, catecoles, etc) evaluando la actividad frente a las enzimas 12- y 15-hLOX. Estos datos son fundamentales para postular los objetivos y las hipótesis del trabajo, centrando el esfuerzo en las metodologías de “docking” y Simulación Molecular Dirigida.El objetivo principal del trabajo fue estudiar la selectividad de los diferentes compuestos, proponiendo una metodología valida como diseño racional de fármacos.Las metodologías utilizadas permiten comprobar la actividad y selectividad mostrada por los ensayos experimentales, permitiendo una futura modificación de los compuestos a través de técnicas de Bioinformática con el objetivo de potenciar la actividad de los mismo

Diseño de compuestos multiblanco basado en similitudes de sitios de unión entre las estructuras de SERT y EAAT3 como potencial alternativa farmacológica para el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo

49 p.A nivel mundial, se estima que el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) tiene una prevalencia en la población que varía del 2 a 3%, es un trastorno de carácter invalidante que se caracteriza por comportamientos repetitivos que invaden la conducta y la calidad de vida de las personas. Su etiología no está del todo clara, algunos modelos evidencian alteraciones en los circuitos frontoestriatales cerebrales, aun así, se indica que los componentes ambientales y genéticos serían su principal causa. En ese sentido, el TOC estaría influenciado por genes que modulan los sistemas serotoninérgico y glutamatérgico. En el sistema glutamatérgico, se ha demostrado que la transmisión excitatoria anormal en el SNC, vinculada a la función del transportador de glutamato EAAT3, sería un factor promotor de la enfermedad. En cuanto a, el sistema serotoninérgico bajos niveles de serotonina 5-HT han demostrado una sobreexcitación neuronal en zonas del cerebro ocurrentes de TOC. Hoy, los ISRS son el tratamiento de primera línea para la enfermedad, aún cuando su desarrollo farmacéutico es para la depresión mayor, estas drogas actúan bloqueando a SERT en el espacio sináptico, asimismo como compuestos que modulan el glutamato. El tratamiento farmacológico combinado con la psicoterapia han sido útiles para mantener a raya los síntomas, sin embargo estos reaparecen en casi la mitad de los pacientes, por lo cual se aprecia la necesidad urgente de un tratamiento farmacológico para TOC. La mayoría de los fármacos son desarrollados bajo el paradigma de “bala mágica”, que implica un diseño de compuestos altamente selectivos, pero en la práctica las drogas son naturalmente promiscuas y trastornos como el TOC son cuadros complejos que a menudo incluyen una amplia gama de objetivos, he ahí el perfil polifarmacológico. Las estructuras de SERT y EAAT3 humanas se utilizaron como blanco polifarmacológico, por ello, estas se equilibraron mediante simulaciones de DM, se determinaron 4 receptoforos mediante la búsqueda y descubrimiento de patrones comunes con la herramienta Geomfinder, se construyó una librería de compuestos a través de un modelo heurístico de algoritmo genético usando LEA3D para cada receptoforo. Travoprost, Ticagrelor, NRX-1074 y Rapastinel fueron los 4 compuestos seleccionados y sometidos a simulaciones de acoplamiento molecular en ambas estructuras en la suite Schrodinger Maestro. Travoprost, siendo una solución oftalmológica para el glaucoma presenta interacciones de tipo enlaces de hidrógeno en los residuos de Asp y Arg tanto en EAAT3 como SERT con puntajes de acoplamiento de -7.362 y -8.062 kcal/mol, respectivamente