Επίδραση της ελεύθερης αιμοσφαιρίνης στη νεφρική λειτουργία - Παροξυντική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία και νεφρική συμμετοχή

H Νυκτερινή Παροξυντική Αιμοσφαιρινουρία (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria) ή νόσος των Marchiafava-Micheli αποτελεί μια επίκτητη κλωνική διαταραχή του πολυδύναμου αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου, η οποία συνδέεται με το Χ χρωμόσωμα και οφείλεται σε μία ή περισσοτέρες σωματικές μεταλλάξεις του γονιδίου PIG-A. Οι μεταλλάξεις αναστέλλουν τη σύνθεση της γλυκοσυλφωσφατιδυλοϊνοσιτόλης (GPI), που χρησιμεύει ως «άγκυρα» για την πρόσδεση στην κυτταρική μεμβράνη αρκετών πρωτεϊνών. Το αποτέλεσμα των μεταλλάξεων είναι η μείωση ή η εξαφάνιση των πρωτεϊνών GPI. Τα μόρια CD55 και CD59 αποτελούν πρωτεΐνες που προσδένονται στη μεμβράνη μέσω της GPI-άγκυρας και συμμετέχουν στη ρύθμιση του συμπληρώματος. Η απουσία τους από την επιφάνεια των ερυθρών αιμοσφαιρίων στην ΠΝΑ ευθύνεται για την ενδαγγειακή αιμόλυση που αποτελεί κλασικό χαρακτηριστικό της νόσου. Κατά την ενδαγγειακή αιμόλυση, τα ερυθρά αιμοσφαίρια που έχουν υποστεί μεμβρανική βλάβη, λόγω επίθεσης του συμπληρώματος, καταστρέφονται με αποτέλεσμα να απελευθερώνεται στο πλάσμα η αιμοσφαιρίνη τους. Η ελεύθερη αιμοσφαιρίνη διμερίζεται και συνδέεται με πρωτεΐνες όπως η απτοσφαιρίνη, η αιμοπηξίνη και η αλβουμίνη ώστε ο οργανισμός να προστατευθεί από την τοξική δράση της αιμοσφαιρίνης και της αίμης. Σε έντονη αιμόλυση όμως, η δεσμευτική ικανότητα της απτοσφαιρίνης, της αιμοπηξίνης και της αλβουμίνης υπερκεράται με αποτέλεσμα η αιμοσφαιρίνη και η αίμη να φιλτράρονται από τους νεφρούς. Οι νεφροί έχουν την ικανότητα να επαναρροφούν το μεγαλύτερο μέρος του σπειραματικού διηθήματος. Η επαναρρόφηση της αιμοσφαιρίνης, προκαλεί βλάβη στα επιθηλιακά σωληναριακά κύτταρα με τους εξής μηχανισμούς: α) επάγει το οξειδωτικό στρες, β) επάγει την απόπτωσή τους, μέσω ενεργοποίησης του μονοπατιού των κασπασών, γ) προκαλεί φλεγμονή μέσω ενεργοποίησης του μεταγραφικού παράγοντα ΝF-kB και δ) οδηγεί στην εμφάνιση νεφρικής ίνωσης όταν οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις είναι χρόνιες. Η νεφρική βλάβη στην παροξυντική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (ΠΝΑ) ποικίλλει από αναστρέψιμη οξεία δυσλειτουργία έως και χρόνια μη αναστρέψιμη βλάβη. Ως αποτέλεσμα της απελευθέρωσης της αίμης, λόγω ενδοαγγειακής αιμόλυσης εμφανίζεται οξεία νεφρική βλάβη, ενώ εξαιτίας της μειωμένης νεφρικής ροής του αίματος, της εμφάνισης μικρο-έμφρακτων και της διάμεσης ίνωσης δημιουργείται χρόνια νεφρική δυσλειτουργία. Στις περισσότερες περιπτώσεις η βλάβη αποτελεί την αιτία θανάτου στο 8 ως 18% των ασθενών με ΠΝΑ.Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a clonal hematopoietic stem cell disorder that manifests with hemolytic anemia, bone marrow failure, and thrombosis. PNH is the result of a somatic mutation in PIGA, an X-linked gene whose product is required for the first step in GPI anchor biosynthesis. Two of the missing GPI anchored proteins (CD55 and CD59) regulate complement. The absence of CD55 and CD59 in PNH is responsible for the intravascular haemolysis which is a classic characteristic of the disease. The red blood cells are destroyed and hemoglobin be released. The free hemoglobin connects with proteins such as haptoglobin, hemopexin and alboumin to ensure that renal is protected from the toxic effects of hemoglobin. In excessive hemolysis free hemoglobin is absorbed into the proximal tubular cells and causes damage. The proposed mechanisms include oxidation, mitochondrial damage, apoptosis, iflammation and fibrosis. Acute renal failure (ARF) and chronic kidney disease (CKD) are well-recognized complications of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)