Análise in silico de dados imuno-oncogenômicos em carcinoma de córtex adrenal

Orientadora: Profa. Dra. Juliana Ferreira de MouraCoorientadores: Prof. Dr. Mauro Antônio Alves Castro, Prof. Dr. Bonald Cavalcante FigueiredoTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Microbiologia, Parasitologia e Patologia. Defesa : Curitiba, 30/11/2022Inclui referênciasResumo: O carcinoma de córtex adrenal (CCA) é um tumor raro e agressivo com poucas alternativas de tratamento e mau prognóstico. Ensaios clínicos com imunoterápicos tiveram resultados modestos em parte devido ao microambiente tumoral imunologicamente "frio" desse tipo de tumor. Alguns autores afirmaram que pacientes de CCA dificilmente se beneficiariam de imunoterapia devido à baixa presença do infiltrado linfocitário nos estágios 3 e 4. Nesse trabalho, utilizamos dados públicos para investigar as características imunológicas do ambiente intratumoral de CCA de adultos correlacionando-as a fenótipos moleculares, dados clínicos e ao cenário regulatório. Nós mostramos que o fenótipo esteroidal distingue a resposta imunológica e pode ser usado para selecionar pacientes passíveis de se beneficiarem da imunoterapia. Mostramos que pacientes com o perfil esteroidal baixo apresentam uma presença significativa de infiltrado leucocitário e de marcadores de ativação imunológica, comparável a outros tumores considerados como imunologicamente "quentes". Apresentamos o cenário regulatório de CCA e como ele se correlaciona a essa classificação molecular, assim como a marcadores de proliferação. Finalmente, apontamos possíveis alvos e os principais reguladores associados a esse fenótipo e às variáveis imunológicas. Além da presença de hormônios imunossupressores, destacamos como possíveis causas para os resultados modestos de imunoterápicos a alta expressão de CD276 (B7-H3), um inibidor de resposta às terapias de bloqueio anti-PD-1/PD-L1, e a maior expressividade de PDCD1LG2 (PD-L2) comparada à de CD274 (PD-L1) em pacientes com baixo perfil esteroidal. No cenário regulatório, destacamos o CENPA como um fator de transcrição a ser investigado, visto sua alta correlação com proliferação e prognóstico e ZBTB-4 como um possível alvo anti-tumorigênico drogável. Nossos resultados apontam para um novo critério de seleção de pacientes à imunoterapia, além de indicar possíveis alvos a serem investigados em estudos in vivo e in vitro. Antecipamos que os dados aqui apresentados poderão servir como base para novas frentes de esforço clínico e científico no combate a esse câncer de difícil tratamento.Abstract: Adrenal cortex carcinoma (ACC) is a rare and aggressive tumor with few treatment alternatives and poor prognosis. Clinical trials with immunotherapeutics had modest results in part due to the immunologically "cold" tumor microenvironment of this type of tumor. Some authors stated that ACC patients would hardly benefit from immunotherapy due to the low presence of lymphocytic infiltrate. In this work, we used public data to investigate the immunological characteristics of the intratumoral environment of ACC by correlating them with molecular phenotypes, clinical data and the regulatory scenario. We show that the steroid phenotype distinguishes the immune response and can be used to select patients likely to benefit from immunotherapy. We showed that patients with a low steroid profile have a significant presence of leukocyte infiltrate and markers of immunological activation, comparable to other tumors considered to be immunologically "hot". We present the regulatory landscape of CCA and how it correlates to this molecular classification, as well as to markers of proliferation. Finally, we point out possible targets and the main regulators associated with this phenotype and immunological variables. Beyond the presence of immunosuppressive hormones, we highlight as possible causes for the modest results of immunotherapies the high expression of CD276 (B7-H3), an inhibitor of response to anti-PD-1/PD-L1 blocking therapies, and the greater expressiveness of PDCD1LG2 (PD-L2) compared to that of CD274 (PD-L1) in patients with a low steroid profile. In the regulatory scenario, we highlight CENPA as a transcription factor to be investigated, given its high correlation with proliferation and prognosis, and ZBTB-4 as a possible druggable anti-tumorigenic target. Our results point to a new criterion for selecting patients for immunotherapy, in addition to indicating possible targets to be investigated in in vivo and in vitro studies. We anticipate that the data presented here may serve as a basis for new fronts of clinical and scientific effort in the fight against this difficult-to-treat cancer

Análise in silico de dados imuno-oncogenômicos em carcinoma de córtex adrenal

Orientadora: Profa. Dra. Juliana Ferreira de MouraCoorientadores: Prof. Dr. Mauro Antônio Alves Castro, Prof. Dr. Bonald Cavalcante FigueiredoTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Microbiologia, Parasitologia e Patologia. Defesa : Curitiba, 30/11/2022Inclui referênciasResumo: O carcinoma de córtex adrenal (CCA) é um tumor raro e agressivo com poucas alternativas de tratamento e mau prognóstico. Ensaios clínicos com imunoterápicos tiveram resultados modestos em parte devido ao microambiente tumoral imunologicamente "frio" desse tipo de tumor. Alguns autores afirmaram que pacientes de CCA dificilmente se beneficiariam de imunoterapia devido à baixa presença do infiltrado linfocitário nos estágios 3 e 4. Nesse trabalho, utilizamos dados públicos para investigar as características imunológicas do ambiente intratumoral de CCA de adultos correlacionando-as a fenótipos moleculares, dados clínicos e ao cenário regulatório. Nós mostramos que o fenótipo esteroidal distingue a resposta imunológica e pode ser usado para selecionar pacientes passíveis de se beneficiarem da imunoterapia. Mostramos que pacientes com o perfil esteroidal baixo apresentam uma presença significativa de infiltrado leucocitário e de marcadores de ativação imunológica, comparável a outros tumores considerados como imunologicamente "quentes". Apresentamos o cenário regulatório de CCA e como ele se correlaciona a essa classificação molecular, assim como a marcadores de proliferação. Finalmente, apontamos possíveis alvos e os principais reguladores associados a esse fenótipo e às variáveis imunológicas. Além da presença de hormônios imunossupressores, destacamos como possíveis causas para os resultados modestos de imunoterápicos a alta expressão de CD276 (B7-H3), um inibidor de resposta às terapias de bloqueio anti-PD-1/PD-L1, e a maior expressividade de PDCD1LG2 (PD-L2) comparada à de CD274 (PD-L1) em pacientes com baixo perfil esteroidal. No cenário regulatório, destacamos o CENPA como um fator de transcrição a ser investigado, visto sua alta correlação com proliferação e prognóstico e ZBTB-4 como um possível alvo anti-tumorigênico drogável. Nossos resultados apontam para um novo critério de seleção de pacientes à imunoterapia, além de indicar possíveis alvos a serem investigados em estudos in vivo e in vitro. Antecipamos que os dados aqui apresentados poderão servir como base para novas frentes de esforço clínico e científico no combate a esse câncer de difícil tratamento.Abstract: Adrenal cortex carcinoma (ACC) is a rare and aggressive tumor with few treatment alternatives and poor prognosis. Clinical trials with immunotherapeutics had modest results in part due to the immunologically "cold" tumor microenvironment of this type of tumor. Some authors stated that ACC patients would hardly benefit from immunotherapy due to the low presence of lymphocytic infiltrate. In this work, we used public data to investigate the immunological characteristics of the intratumoral environment of ACC by correlating them with molecular phenotypes, clinical data and the regulatory scenario. We show that the steroid phenotype distinguishes the immune response and can be used to select patients likely to benefit from immunotherapy. We showed that patients with a low steroid profile have a significant presence of leukocyte infiltrate and markers of immunological activation, comparable to other tumors considered to be immunologically "hot". We present the regulatory landscape of CCA and how it correlates to this molecular classification, as well as to markers of proliferation. Finally, we point out possible targets and the main regulators associated with this phenotype and immunological variables. Beyond the presence of immunosuppressive hormones, we highlight as possible causes for the modest results of immunotherapies the high expression of CD276 (B7-H3), an inhibitor of response to anti-PD-1/PD-L1 blocking therapies, and the greater expressiveness of PDCD1LG2 (PD-L2) compared to that of CD274 (PD-L1) in patients with a low steroid profile. In the regulatory scenario, we highlight CENPA as a transcription factor to be investigated, given its high correlation with proliferation and prognosis, and ZBTB-4 as a possible druggable anti-tumorigenic target. Our results point to a new criterion for selecting patients for immunotherapy, in addition to indicating possible targets to be investigated in in vivo and in vitro studies. We anticipate that the data presented here may serve as a basis for new fronts of clinical and scientific effort in the fight against this difficult-to-treat cancer