Kaasasündinud südamerikete geneetilised põhjused

Kaasasündinud südamerike (KSSR) on üks levinum kaasasündinud arengurike, mille tekkes on oluline roll geneetilistel teguritel. Pärilikud KSSRid jaotatakse sündroomseteks ja mittesündroomseteks. Põhjused võivad olla nii kromosomaalsed (nt Downi sündroom, Williamsi sündroom), ühe geeni häired (nt Allagille’i sündroom) kui ka mitmetegurilised (pärilik eelsoodumus). Diagnostikaks on võimalik kasutada tsütogeneetilist uuringut, FISH-analüüsi, molekulaarseid teste geenimutatsioonide tuvastamiseks ning ka fenotüübi uuringut. Mittesündroomsed KSSRid on geneetiliselt väga heterogeensed. Seoses südamerikete esinemisega on avastatud umbes 20 erinevat geeni. KSSRi ravis võib rikke geneetilisest põhjusest sõltuda selle prognoos ja kliiniline kulg, hinnang kordusriskile, samuti vajadus perekonna teiste liikmete testimiseks ning sünnieelseks diagnostikaks. Eesti Arst 2008; 87(5):367−37

Loote kromosoomihaiguste sünnieelne diagnostika: kokkuvõte II trimestri vereseerumi sõeltesti tulemustest Eestis

Töös antakse ülevaade II trimestri vereseerumi biokeemiliste markerite sõeltesti (double/triple test ehk kaksik-/kolmiktest) rakendamise tulemustest nooremas vanuserühmas (≤ 35/37) Eestis 8 aasta jooksul (1999–2006). Testiga alustati Tartus ja Tartumaal 1998. a sügisel, alates 2003. a tehakse testi kogu Eestis. 2006. aastal tehti Eestis sõeltesti keskmiselt 91%-le rasedatest (Tar tu- ja Harjumaal ~ 100%, Ida-Virumaal 48%). 1999–2006 on Eestis tehtud ühtekokku 60 970 vereseerumi sõeltesti. Positiivne testi tulemus oli 2904 juhul (4,76%) amniotsenteesi näidustuseks. Loote kromosoomianomaalia leiti 82 juhul (1 : 36), neist 37 (45%) juhul Downi sündroom (DS). Sünnieelse skriiningu tulemusel on DS-laste sünnisagedus Eestis vähenenud. Seega on II trimestri seerumiskriining Eestis olnud tulemuslik, kuid edasiseks edukaks tööks on vajalik senist sõeltestimise taktikat muuta. 2008. aastal on plaanis Eestis laiemalt rakendada I ja II trimestri integreeritud sõeltesti. Eesti Arst 2008; 87(1):31−3

Pärilike ainevahetushaiguste diagnoosimise kokkuvõte ajavahemikul 1990–2017 TÜ Kliinikumi ühendlabori kliinilise geneetika keskuses

Taust. Pärilike ainevahetushaiguste korral on tegemist ühe biokeemilise raja sünteesi või lagunemise häirega, mis põhjustab toksiliste metaboliitide kuhjumist organismis. Iseseisvalt esineb pärilikke ainevahetushaigusi harva, kuid kokku on nende esinemissagedus ligikaudu 40 haigusjuhtu 100 000 sünni kohta ehk 1 : 2500. Eesmärgid. Töö eesmärk oli koostada ülevaade Tartu Ülikooli Kliinikumi kliinilise geneetika keskuses diagnoositud pärilikest ainevahetushaigustest ja/või ravil käivatest patsientidest, haigusrühmade alajaotusest ning diagnoosimismeetoditest ajavahemikul 1990–2017. Metoodika. Pärilike ainevahetushaigustega patsientide leidmiseks analüüsiti TÜ Kliinikumi ühendlabori kliinilise geneetika keskuse arhiivi andmeid ning tehti päring elektroonilise haigusloo infosüsteemis (eHL). Täiendavaid andmeid saadi ka keskuse arstidelt ning molekulaardiagnostika laborist. Iga patsiendi kohta fikseeriti isikukood, sünniaasta, päriliku ainevahetushaiguse diagnoos, haiguse diagnoosimise aasta, biokeemiliste ja molekulaargeneetiliste uuringute tulemused, ravi ja hetke staatus. Tulemused. Tulemustest selgus, et kokku diagnoositi aastatel 1990–2017 pärilikke ainevahetushaigusi 296 patsiendil. Kõige sagedamini diagnoositi aminoatsidopaatiaid (33,5%), lüsosomaalseid haigusi (19,3%) ning energia metabolismi defekte (18,9%). Statistiline analüüs näitas aastatel 1990–2017 pärilike ainevahetushaiguste diagnoosimise sagenemist 0,31 juhult (1 : 327 654) 1,6 juhuni (1 : 63 869) 100 000 inimese kohta. 296 juhust oli lapseeas diagnoositud 217, mis andis sünnisageduseks 36 juhtu 100 000 elussünni kohta ehk 1 : 2778. Järeldused. Uurimistöö näitas, et pärilike ainevahetushaiguste diagnoosimise võimekus on oluliselt suurenenud. Töös leitud pärilike ainevahetushaiguste sünnisagedus (1 : 2778) korreleerub kirjanduses tooduga

Digitaalne geenivaramu – nüüdisaegne ja turvaline lahendus

4. septembril 2002. aastal avas sihtasutus Eesti Geenivaramu Tartus oma labori uksed. Selle sündmusega realiseerus idee, mis oli idanenud alates 1999. aastast. Eesti geenivaramu projekt on alanud. Päev-päevalt koguneb geenivaramu andmebaasi geenidoonorite andmeid kolmest Eesti maakonnast: Saaremaalt, Lääne-Virumaalt ja Tartumaalt

Vastsündinute laiendatud sõeluurimise juurutamine Eestis 19 kaasasündinud ainevahetushaiguse suhtes: esimese 1,5 aasta tulemuste kokkuvõte

Taust. 1993. aastast alates on Eestis vastsündinuid sõeluuritud fenüülketonuuria ja 1996. aastast alates kaasasündinud hüpotüreoosi suhtes. Enamikus arenenud riikides kasutatakse vastsündinute sõeltestimisel tandem-mass-spektromeetriat, mis võimaldab testida ühe verepleki põhjal kuni 29 päriliku ainevahetushaiguse suhtes.Metoodika. Üle-eestilise vastsündinute laiendatud sõeltestimise pilootprojekt algas 01.01.2014. Sellega lisati eelnevalt uuritud haigustele juurde veel 18 uut ravitavat ainevahetushaigust (aminoatsiduuriad, orgaanilised atsiduuriad, rasvhapete beetaoksüdatsioonihäired, karnitiini transpordihäired ja B12-vitamiini puudulikkus).Tulemused. 1,5 aasta jooksul sõeltestiti 20 147 vastsündinut, neist 11 lapsel kinnitati diagnoos: ühel biopteriinitundlik fenüülketonuuria, ühel vaba karnitiini vähene sisaldus, ühel I tüüpi glutaraatatsiduuria ja 8 vastsündinul kaasasündinud B12-vitamiini puudulikkus. Valepositiivsete tulemuste osakaal oli 0,16% ja positiivne ennustav väärtus 25,58%. Teadaolevalt valenegatiivseid tulemusi ei olnud.Sel perioodil arvutati korduvalt Eesti populatsioonile iseloomulikud metaboliitide otsustuspiiri väärtused ning alates 7. uuringukuust alustati USA Mayo kliiniku hallatava andmebaasi Region 4 Stork kasutamist, sest see võimaldab suurendada positiivset ennustavat väärtust ning vähendada valepositiivsete tulemuste osakaalu, säilitades piisavalt suure tundlikkuse.Järeldused. Heade tulemuste saavutamiseks, eriti väiksema esinemissagedusega haiguste puhul ning väikese sündimusega riikides nagu Eesti, on oluline nii rahvusvaheline kui ka riigisisene koostöö, mis tagab testimiseks vajaliku pädevuse, efektiivsuse ja ravikvaliteedi.Eesti Arst 2016; 95(8):506–51

Kaasasündinud südamerikete interdistsiplinaarne käsitlus Eestis

Kaasasündinud südamerikked on juba sündides esinevad südame ja suurte veresoonte ehituslikud vead ning need on sagedasimad väärarendid elusalt sündinud lastel. Kaasasündinud südamerikete esinemissagedus on keskmiselt 7–10 juhtu 1000 elussünni kohta aastas (1). Seega sünnib igal aastal Eestis hinnanguliselt 95–120 südamerikkega last. Erinevaid südamerikkeid esineb erineva sagedusega. Sagedasemad kolm neist – vatsakeste vaheseina defekt, kodade vaheseina defekt ja avatud arterioosjuha – moodustavad ligi 60% kõikidest südameriketest (1), kuid lisaks neile ja teistele harvemini esinevatele südameriketele teevad just erinevad rikete kombinatsioonid selle patsiendipopulatsiooni äärmiselt heterogeenseks. Artiklis on antud lühiülevaade kaasasündinud südamerikete põhjustest, diagnostikast, tänapäevasest ravikäsitlusest ning probleemidest

Loote kromosoomhaiguste esimese trimestri sõeluuringu tulemused Eestis kahe aasta jooksul

Taust ja eesmärgid. Loote kromosoomhaiguste avastamiseks on Eestis alates 1995. aastast kasutatud erinevaid sõeluuringuid. 2016. aastast kehtinud sünnieelse diagnostika juhendi kohaselt on esimese trimestri kombineeritud sõeluuring kuni praeguseni olnud esmane sünnieelne kromosoomhaiguste sõeluuring. Käesoleva töö eesmärk oli hinnata esimese trimestri kombineeritud sõeluuringu efektiivsust kromosoomhaiguste avastamisel kaheaastase (2017–2018) uuringu alusel.Metoodika. Uuriti rasedaid, kes pöördusid kromosoomhaiguste sõeluuringuks Ida-Tallinna Keskhaiglasse (ITK) või Tartu Ülikooli (TÜ) Kliinikumi. Sõeluuring tehti Eesti sünnieelse diagnostika juhendi standardiseeritud protokolli alusel.Tulemused. Kombineeritud sõeluuring tehti 14 566 rasedal. Sõeltest oli positiivne 3,54%-l naistest. Trisoomia 21 avastamise määr sünni eel oli 94% (95% usaldusvahemik (uv) 84,09–97,98%), trisoomia 18 (95% uv 74,12–100%) ja trisoomia 13 avastati 100% (95% uv 43,85–100%). Valepositiivsuse määr oli 3,12%. Sõeluuringu tundlikkus oli 95,38% (95% uv 86,24–98,80%), spetsiifilisus 96,86% (95% uv 96,56–97,13%), positiivne ennustatav väärtus 11,99% (95% uv 9,38–15,18%), negatiivne ennustatav väärtus 99,97% (95% uv 99,93–99,99%).Järeldused. Esimese trimestri kombineeritud sõeluuring on efektiivne meetod kromosoomhaiguste sünnieelseks avastamiseks. Trisoomia 21 avastamise määr on suurem võrreldes eelmise Eestis korraldatud uuringu tulemustega. Üleminek esimese trimestri kombineeritud sõeluuringule oli Eestis õigustatud.Uuringuks on andnud loa Tartu Ülikooli inimuuringute eetika komitee (protokoll 263/M-19 17.10.2016)

AXIN2-related oligodontia-colorectal cancer syndrome with cleft palate as a possible new feature

Background: Pathogenic variants in AXIN2 have been associated with tooth agenesis, colon polyps, and colon cancer. Given the rare nature of this phenotype, we set out to collect additional genotypic and phenotypic information. Methods: Data were collected via a structured questionnaire. Sequencing was performed in these patients mostly due to diagnostic purpose. A little more than half of the AXIN2 variant carriers were identified by NGS; other six were family members. Results: Here, we report 13 individuals with a heterozygous AXIN2 pathogenic/likely pathogenic variant who have a variable expression of oligodontia-colorectal cancer syndrome (OMIM 608615) or oligodontia-cancer predisposition syndrome (ORPHA 300576). Three individuals from one family also had cleft palate, which might represent a new clinical feature of AXIN2 phenotype, also given the fact that AXIN2 polymorphisms have been found in association with oral clefting in population studies. AXIN2 has already been added to multigene cancer panel tests; further research should be conducted to determine whether it should be added to cleft lip/palate multigene panels. Conclusion: More clarity about oligodontia-colorectal cancer syndrome, about the variable expression, and associated cancer risks is needed to improve clinical management and to establish guidelines for surveillance. We collected information about the surveillance that was advised, which might support clinical management of these patients.</p

Congenital disorder of glycosylation caused by starting site-specific variant in syntaxin-5

Mutations in genes critical for proper intra-Golgi transport can cause human syndromes due to defects in glycosylation of proteins. Here, the authors identify a human variant of Syntaxin-5 that causes fatal multisystem disease and mislocalization of glycosyltransferases due to altered Golgi transport

Natural history of KBG syndrome in a large European cohort

KBG syndrome (KBGS) is characterized by distinctive facial gestalt, short stature and variable clinical findings. With ageing, some features become more recognizable, allowing a differential diagnosis. We aimed to better characterize natural history of KBGS. In the context of a European collaborative study, we collected the largest cohort of KBGS patients (49). A combined array- based Comparative Genomic Hybridization and next generation sequencing (NGS) approach investigated both genomic Copy Number Variants and SNVs. Intellectual disability (ID) (82%) ranged from mild to moderate with severe ID identified in two patients. Epilepsy was present in 26.5%. Short stature was consistent over time, while occipitofrontal circumference (median value: -0.88 SD at birth) normalized over years. Cerebral anomalies, were identified in 56% of patients and thus represented the second most relevant clinical feature reinforcing clinical suspicion in the paediatric age when short stature and vertebral/dental anomalies are vague. Macrodontia, oligodontia and dental agenesis (53%) were almost as frequent as skeletal anomalies, such as brachydactyly, short fifth finger, fifth finger clinodactyly, pectus excavatum/carinatum, delayed bone age. In 28.5% of individuals, prenatal ultrasound anomalies were reported. Except for three splicing variants, leading to a premature termination, variants were almost all frameshift. Our results, broadening the spectrum of KBGS phenotype progression, provide useful tools to facilitate differential diagnosis and improve clinical management. We suggest to consider a wider range of dental anomalies before excluding diagnosis and to perform a careful odontoiatric/ear-nose-throat (ENT) evaluation in order to look for even submucosal palate cleft given the high percentage of palate abnormalities. NGS approaches, following evidence of antenatal ultrasound anomalies, should include ANKRD11.</p