Reimbursement and health technology assessment in relation to orphan drugs – an attempt to characterize decision-making processes in the Polish healthcare system

Wprowadzenie: Ocena technologii medycznych (HTA) i refundacja leków sierocych stanowi wyzwanie dla współczesnych systemów zdrowotnych. Celem pracy było scharakteryzowanie procesów HTA w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych w chorobach rzadkich w Polsce.Materiał i metody: Dla okresu od 1 stycznia 2017 r. Do 1 czerwca 2019 r., przeprowadzono przegląd wniosków o refundację produktów leczniczych dla chorób rzadkich. Stanowiska i opinie Rady Przejrzystości (RP) oraz rekomendacje i opinie Prezesa AOTMiT zostały przeanalizowane pod kątem rodzaju wydanego zalecenia oraz czynników wpływających na ocenę Agencji. Zebrano daty wpłynięcia wniosków do AOTMiT oraz daty ukończenia etapów oceny HTA. Aby określić implikacje wprowadzenia procedury ratunkowego dostępu do technologii lekowych, przeanalizowano komunikaty Ministra Zdrowia, informujące o wezwaniu do złożenia wniosku o refundację. W celu zbadania zależności przeprowadzono test χ2, wielomianową regresję logistyczną i test Kruskala-Wallisa. Zgodność pomiędzy RP a Prezesem AOTMiT oparto na współczynniku Kappa-Cohena. Wyniki: W badanym okresie nastąpił wzrost wniosków o refundację terapii stosowanych w chorobach rzadkich. Na wydanie rekomendacji dla wniosku o objęcie refundacją, RDTL oraz importu docelowego Agencja potrzebowała odpowiednio 80 (8), 28,5 (2) i 99,5 (59) dni.Przeanalizowano 147 stanowisk i opinii Rady Przejrzystości oraz 148 rekomendacji i opinii Prezesa Agencji. Większość wydanych przez Agencję zaleceń było pozytywnych (62%), 24% wszystkich wniosków została oceniona negatywnie, wydano 14% rekomendacji warunkowych. Prezes Agencji istotnie częściej (p<0,001) wydawał opinię pozytywną w przypadku RDTL (80%) niż w procedurze importu docelowego (62%) i standardowym trybie refundacji (33%). Otrzymana wartość współczynnika Kappa-Cohena 0,65 (0,55-0,76) świadczy o znacznej zgodności RP i Prezesa AOTMiT. Przedstawiciele pacjentów uczestniczyli w 13 (28%) posiedzeniach Rady Przejrzystości oceniających wnioski o refundację.Czynniki które były istotne związane z zaleceniami Prezesa AOTMiT to skuteczność kliniczna, bezpieczeństwo oraz rekomendacje wydane w innych krajach i wytyczne kliniczne. Efektywność kosztowa i instrumenty dzielenia ryzyka były istotnie związane z rekomendacją Agencji dla wniosków o objęcie refundacją i ustalenie ceny urzędowej zbytu. Nie zaobserwowano związku pomiędzy jakością badań, wpływem na budżet i statusem leku sierocego.Od wprowadzenia RDTL, firmy farmaceutyczne wezwano do złożenia wniosku o objęcie refundacją przypadku 6 leków, co stanowi 10% wszystkich pozytywnie zaopiniowanych wniosków o RDTL. Firmy potrzebują więcej czasu złożenie analizy HTA niż założone w ustawie 90 dni. Wnioski: Presja wywierana na systemy zdrowotne związana z finansowaniem drogich, innowacyjnych leków będzie rosnąć. Obecnie, uczestnictwo pacjentów w procesie oceny technologii medycznych w Polsce jest niewielkie. AOTMiT oceniając leki sieroce bierze pod uwagę ograniczenia wynikające z cech chorób rzadkich, akceptując dowody z badań o niższej jakości, skupiając się na dotkliwości stanu klinicznego chorych oraz dostępności alternatywnych technologii medycznych. Przejrzyste kryteria są najprawdopodobniej przyczyną znaczącej zgodności pomiędzy Radą Przejrzystości a Prezesem AOTMiT. Procedura ratunkowego dostępu do technologii lekowych umożliwia dostęp do terapii dla pacjentów z chorobami rzadkimi. Aby umożliwić refundację leków sierocych i objęcie leczeniem całej populacji chorych, wskazane byłoby ułatwienie procesu składania wniosku o objęcie refundacją firmom farmaceutycznym.Introduction: Health Technology Assessment (HTA) and reimbursement of orphan drugs is a challenge for the contemporary healthcare systems. The aim of the study was to characterize HTA processes in relation to medicinal products used in the treatment of rare diseases in Poland.Material and Methods: For the period between 1st January 2017 and 1st June 2019, applications for reimbursement of medicinal products for rare diseases were reviewed. Statements and opinions of Transparency Council (TC), recommendations and opinions of President of AOTMiT were analyzed for type of issued recommendations and variables influencing assessments of the Agency. Date of receiving an application by the AOTMiT, and dates of completion of HTA steps were collected. In order to assess the implications of the introduction of the procedure for emergency access to drug technologies, statements of the Minister of Health, calling for submission of reimbursement applications were analyzed. To assess the relationships the χ2 test, multinomial logistic regression, Kruskal-Wallis test were performed. The agreement between the TC and the President of AOTMiT is based on the Cohen's kappa coefficient.Results: In the examined period, there was an increase in applications for reimbursement of therapies used in rare diseases. To issue a recommendation for an application for reimbursement, RDTL and direct import, the Agency needed 80 (8), 28.5 (2) and 99.5 (59) days respectively. 147 statements and opinions of the Transparency Council as well as 148 recommendations and opinions of the Agency's President were analyzed. Most of the recommendations issued by the Agency were positive (62%), 24% of all applications were assessed negatively, 14% of conditional recommendations were issued. The Agency's president significantly more often (p <0.001) issued a positive opinion in the case of RDTL (80%) than in the procedure of the direct import (62%) and the standard reimbursement procedure (33%).The obtained value of the Cohen's kappa coefficient 0.65 (0.55-0.76) indicates a substantial agreement of the TC and the President of the AOTMiT.Patient representatives participated in 13 (28%) meetings of the Transparency Council assessing the application for reimbursement. The factors that were important in relation to the recommendations of the President of AOTMiT are clinical efficacy, safety, and recommendations issued in other countries and clinical guidelines. Cost-effectiveness and risk-sharing instruments were significantly related to the Agency's recommendation for applications for reimbursement. No association was observed between quality of research, budget impact and orphan drug status.Since the introduction of RDTL, pharmaceutical companies have been asked to submit an application for reimbursement of 6 drugs, which accounts for 10% of all RDTL applications that have been positively evaluated. Companies need more time to submit an HTA analysis than the 90 days established by law. Conclusions: The pressure exerted on health systems related to the financing of expensive, innovative medicines will grow.Currently, the participation of patients in the process of health technology assessment in Poland is low. During assessment of orphan drugs, the AOTMiT takes into account the limitations resulting from the characteristics of rare diseases, accepting lower evidence from research, focusing on the severity of the clinical condition and the availability of alternative medical technologies. Transparent criteria are most likely the cause of substantial agreement between the Transparency Council and the President of AOTMiT.The procedure of emergency access to drug technologies allows access to therapy for patients with rare diseases. To enable reimbursement of orphan drugs and treatment of the entire population of patients, it would be advisable to facilitate the application process for reimbursement of pharmaceutical companies

Synthesis and physicochemical characteristics of 1,6 di(perfluoro)octylhexane

Semifluorowany n-alkan o budowie triblokowej: F(CF2)8(CH2)6(CF2)8F (w skrócie F8H6F8), został otrzymany na drodze addycji rodnikowej jodku fluoroalkilowego do alkadienu i następującej dehalogenacji uzyskanego jodowanego adduktu. Pomimo nietypowej dla surfaktantów budowy (brak grupy polarnej w cząsteczce), związek ten wykazuje zdolność samoorganizacji na granicy faz powietrze/woda i jest zdolny do tworzenia monomolekularnych warstw powierzchniowych, tzw. filmów Langmuira. Filmy powierzchniowe zostały zbadane i scharakteryzowane poprzez izotermy Langmuira, zarejestrowane w różnych warunkach eksperymentalnych. Przeprowadzone badania wykazały, że badany związek tworzy monowarstwy o charakterze cieczy rozprężonej (LE), a załamanie monowarstwy następuje przy niskich wartościach ciśnienia powierzchniowego (poniżej 1 mN/m). Podczas dalszej kompresji cząsteczki filmu powierzchniowego ulegają agregacji i tworzą wrzecionowate struktury. Istotny wpływ na rozmiar i strukturę domen ma temperatura subfazy wodnej, co potwierdzają obrazy struktury filmów uzyskane z wykorzystaniem mikroskopu kąta Brewstera (BAM).Triblock semifluorinated n-alkane of the structure: F(CF2)8(CH2)6(CF2)8F (abbr. F8H6F) has been synthesized by free radical addition of F-alkyl iodide, to an alkadiene, followed by reductive dehalogenation of the resulting iodinated adduct. Despite of non-typical for surfactants structure (devoid of polar group in the molecule), the compound has the ability to self-organize at the air/water interface and is capable of forming monomolecular surface layers, so-called Langmuir films. Surface films have been examined and characterized by the Langmuir isotherms, registered in different experimental conditions. It has been found that the investigated compound forms liquid-expanded (LE) type of monolayers and collapses at low surface pressure (below 1 mN/m). Upon further compression, film molecules undergo aggregation into lancet-like structures. A significant impact on domains size and structure has the temperature of water subphase, as confirmed by images of films visualized with Brewster angle microscope (BAM)