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Die Rolle der HECT-Typ Ubiquitin Ligasen WWP1 und WWP2 bei der Entwicklung und der Funktion von Nervenzellen
Neuste Untersuchen zeigen, dass die
posttranslationale Modifikation von Proteinen durch das
Ubiquitin-System ein bedeutender Regulationsmechanismus in der
neuronalen Entwicklung und der Funktion von neuronalen Systemen
darstellt. Die eukaryotischen “WW-Domänen enthaltenen Proteine 1
und 2” (WWP1 und WWP2) sind evolutionär konservierte E3 Ubiquitin
Ligasen die eine HECT-Domäne aufweisen. Das zu WWP1/2 orthologe
Protein in C. elegans spielt eine zentrale Rolle in der Funktion
des Nervensystems z.B. der axonalen Wegfindung und der synaptischen
SignalĂĽbertragung. Die Funktion von WWP1/2 im Gehirn von
Säugetieren wurde jedoch noch nicht analysiert und auch die
entsprechenden Substrate dieser Ubiquitin Ligasen sind nicht
bekannt. In der vorliegenden Studie deckte ich eine neuartige
Funktion von WWP1/2 in den sich entwickelnden Säugetiergehirnen
auf. Analysen von Gehirnen von Mäusen, mit einer spezifischen und
begrenzten Ausschaltung der Gene fĂĽr WWP1/2 im Gehirn, in vivo und
in vitro zeigten, dass WWP1 und 2 entscheidend fĂĽr die Etablierung
der Polarität von Nervenzellen sind. Die Ausbildung von einzelnen
Axonen und mehreren Dendriten ist ein grundlegender Schritt während
der Entwicklung einzelner Nervenzellen und neuronaler Systeme.
Weiterhin konnte ich zeigen, dass die SAD-A Kinase, ein wichtiges
Protein für die Entwicklung neuronaler Polarität in der
GroĂźhirnrinde, von WWP1/2 ubiquitiniert wird. Demzufolge
schlussfolgere ich, dass WWP1/2 eine Rolle bei der Ausbildung einer
polarisierten Zellmorphologie von Nervenzellen, ĂĽber die Regulation
des SAD-A Kinase Signalweges, spielen könnte. Weiterhin suchte ich
nach Proteinen, welche mit WWP1/2 im Gehirn interagieren. Dabei
konnte ich zeigen, dass die synaptischen Gerüstproteine Liprin-α3
und Shank1a spezifisch von WWP1/2 ubiquitiniert werden. Diese
Ergebnisse stimmen mit der Lokalisation von WWP1/2 in den Synapsen
von reifen Neuronen ĂĽberein und deuten darauf hin, dass WWP1 und 2
an der synaptischen SignalĂĽbertragung und Synaptogenese beteiligt
sind. Zusammenfassend zeigen meine Ergebnisse, dass WWP1 und 2
vielfache Funktionen in der Entwicklung und der Funktion von
Synapsen im Säugetiergehirn haben