Upregulation von CCK-B/Gastrin- und Somatostatin-Rezeptoren nach externer Bestrahlung in vitro und in vivo

Radioaktiv markierte Somatostatin- und Gastrin-Analoga werden erfolgreich zur Diagnose und Therapie von Rezeptor-positiven Tumoren eingesetzt. Dabei ist vor allem die Dichte der exprimierten Rezeptoren von großer Bedeutung. In dieser präklinischen Studie wurde der Einfluss einer externen Bestrahlung auf die Regulation von Somatostatin (SST2)- und Cholezystokinin/Gastrin (CCK-B/Gastrin)-Rezeptoren bei Glioblastomzelllinien in vitro sowie bei exokrinen Pankreastumorzellen (AR42J) in vitro und in vivo untersucht. Zunächst wurde an sechs Glioblastomzelllinien der Rezeptorstatus für SST2 und CCK-B/Gastrin in vitro bestimmt. Zum Nachweis einer spezifischen Rezeptorbindung wurden Blockierungsversuche mit 111In-DTPA-Octreotid (OctreoScan-111) bzw. 111In-DTPA-DGlu1-minigastrin durchgeführt, wobei die Blockade unspezifischer Bindungen durch Zugabe von unmarkiertem Somatostatin-14 bzw. humanem Minigastrin erfolgte. Bei keiner der Glioblastomzelllinien wurde eine spezifische Bindung des Radiopeptids an den SST2- bzw. CCK-B/Gastrin-Rezeptor nachgewiesen. Auch durch eine externe Bestrahlung mit einer Einzeldosis von 8 bzw. 16 Gy wurden diese Rezeptoren nicht exprimiert. Zwar gibt es Hinweise darauf, dass in vivo die SST2- und CCK-B/Gastrin-Rezeptoren bei high-grade Astrozytomen vorhanden sein können, jedoch konnten in vitro durch Blockierungsversuche beide Rezeptoren nicht nachgewiesen werden. Der in der Literatur beschriebene positive SST2- und CCK-B/Gastrin-Rezeptorstatus bei der exokrinen Pankreastumorzelllinie AR42J wurde in den in vitro-Versuchen durch die Blockierungsversuche bestätigt. Eine externe Bestrahlung der AR42J-Zellen mit einer Dosis von 4, 8 bzw. 16 Gy zeigte eine Upregulation beider Rezeptoren. Das Ausmaß der Upregulation war sowohl vom Zeitintervall nach der Bestrahlung als auch von der applizierten Dosis abhängig. Es wurden bis zu 3,5 mal mehr SST2- Rezeptoren (96 Stunden nach 4 Gy) und bis zu 4 mal mehr CCK-B/Gastrin-Rezeptoren (1 Woche nach 16 Gy) als bei unbestrahlten Kontrollzellen exprimiert. Gleichzeitig wurden Wachstumskurven der bestrahlten AR42J-Zellen erstellt. Beim Vergleich der Rezeptorexpression mit den Wachstumskurven zeigte sich, dass der SST2-Rezeptor in der Zeit der strahlenbedingten Zellzahlreduktion upreguliert war. Je höher die applizierte Dosis war, desto früher wurde der SST2-Rezeptor hochreguliert und desto länger blieb die Upregulation bestehen. Die erhöhte SST2-Rezeptordichte kann somit als Marker für die antiproliferative Phase der AR42J-Zellen nach externer Bestrahlung in vitro angesehen werden. Die Upregulation der CCK-B/Gastrin-Rezeptoren war nach einer Strahlendosis von 4 und 8 Gy in der Zeit der Zellproliferation, die nach Beendigung der Reparation zellulärer Strahlenschäden wieder einsetzte, zu beobachten. In niedrigen und mittleren Dosisbereichen kann der CCK-B/Gastrin-Rezeptorstatus als Indikator für eine erneute Zellproliferation nach Bestrahlung dienen. Nach einer Dosis von 16 Gy ließ sich die Upregulation des CCK-B/Gastrin-Rezeptors auch während der Zellreduktionsphase nachweisen. Daraufhin wurden in vivo-Experimente an AR42J-tumortragenden Nacktmäusen durchgeführt. Die Bestrahlung des an der Hinterflanke lokalisierten Tumors erfolgte mit einer Dosis von 10 Gy. Nach 48 Stunden wurden Biodistributionsstudien mit 111In-DTPA-Octreotid bzw. 111In-DTPA-DGlu1-minigastrin durchgeführt. Durch die anschließende histologische Aufarbeitung und Anfärbung der Tumoren mit H.E. wurde eine vermehrte Expression der SST2- und CCK-B/Gastrin-Rezeptoren beobachtet. Somit konnten die in vitro-Resultate bestätigt werden. Es besteht die Möglichkeit, sowohl die Radiopeptiddiagnostik als auch die Radiopeptidtherapie SST- und CCK-B/Gastrin-Rezeptor-exprimierender Tumoren nach externer Bestrahlung zu verbessern und effektiver zu gestalten. So könnte einerseits nach einer Tumorbestrahlung durch eine anschließende 111In-DTPA-Octreotid bzw. 111In-DTPA-DGlu1-minigastrin-Rezeptorszintigraphie das Ansprechen des Tumorgewebes im Sinne einer Proliferationshemmung bzw. Proliferationssteigerung beurteilt werden und die SST- bzw. CCK-B/Gastrin-Rezeptordichte als prognostischer Marker dienen. Andererseits könnten durch die Upregulation der beiden Rezeptoren nach externer Bestrahlung neue molekulare Angriffsziele für einen anschließenden nuklearmedizinischen Einsatz rezeptorspezifischer Radiopeptide entstehen

Consensus recommendations of the german consortium for hereditary breast and ovarian cancer

BACKGROUND: The German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer (GC-HBOC) has established a multigene panel (TruRisk®) for the analysis of risk genes for familial breast and ovarian cancer. SUMMARY: An interdisciplinary team of experts from the GC-HBOC has evaluated the available data on risk modification in the presence of pathogenic mutations in these genes based on a structured literature search and through a formal consensus process. KEY MESSAGES: The goal of this work is to better assess individual disease risk and, on this basis, to derive clinical recommendations for patient counseling and care at the centers of the GC-HBOC from the initial consultation prior to genetic testing to the use of individual risk-adapted preventive/therapeutic measures

Upregulation von CCK-B/Gastrin- und Somatostatin-Rezeptoren nach externer Bestrahlung in vitro und in vivo

Radioaktiv markierte Somatostatin- und Gastrin-Analoga werden erfolgreich zur Diagnose und Therapie von Rezeptor-positiven Tumoren eingesetzt. Dabei ist vor allem die Dichte der exprimierten Rezeptoren von großer Bedeutung. In dieser präklinischen Studie wurde der Einfluss einer externen Bestrahlung auf die Regulation von Somatostatin (SST2)- und Cholezystokinin/Gastrin (CCK-B/Gastrin)-Rezeptoren bei Glioblastomzelllinien in vitro sowie bei exokrinen Pankreastumorzellen (AR42J) in vitro und in vivo untersucht. Zunächst wurde an sechs Glioblastomzelllinien der Rezeptorstatus für SST2 und CCK-B/Gastrin in vitro bestimmt. Zum Nachweis einer spezifischen Rezeptorbindung wurden Blockierungsversuche mit 111In-DTPA-Octreotid (OctreoScan-111) bzw. 111In-DTPA-DGlu1-minigastrin durchgeführt, wobei die Blockade unspezifischer Bindungen durch Zugabe von unmarkiertem Somatostatin-14 bzw. humanem Minigastrin erfolgte. Bei keiner der Glioblastomzelllinien wurde eine spezifische Bindung des Radiopeptids an den SST2- bzw. CCK-B/Gastrin-Rezeptor nachgewiesen. Auch durch eine externe Bestrahlung mit einer Einzeldosis von 8 bzw. 16 Gy wurden diese Rezeptoren nicht exprimiert. Zwar gibt es Hinweise darauf, dass in vivo die SST2- und CCK-B/Gastrin-Rezeptoren bei high-grade Astrozytomen vorhanden sein können, jedoch konnten in vitro durch Blockierungsversuche beide Rezeptoren nicht nachgewiesen werden. Der in der Literatur beschriebene positive SST2- und CCK-B/Gastrin-Rezeptorstatus bei der exokrinen Pankreastumorzelllinie AR42J wurde in den in vitro-Versuchen durch die Blockierungsversuche bestätigt. Eine externe Bestrahlung der AR42J-Zellen mit einer Dosis von 4, 8 bzw. 16 Gy zeigte eine Upregulation beider Rezeptoren. Das Ausmaß der Upregulation war sowohl vom Zeitintervall nach der Bestrahlung als auch von der applizierten Dosis abhängig. Es wurden bis zu 3,5 mal mehr SST2- Rezeptoren (96 Stunden nach 4 Gy) und bis zu 4 mal mehr CCK-B/Gastrin-Rezeptoren (1 Woche nach 16 Gy) als bei unbestrahlten Kontrollzellen exprimiert. Gleichzeitig wurden Wachstumskurven der bestrahlten AR42J-Zellen erstellt. Beim Vergleich der Rezeptorexpression mit den Wachstumskurven zeigte sich, dass der SST2-Rezeptor in der Zeit der strahlenbedingten Zellzahlreduktion upreguliert war. Je höher die applizierte Dosis war, desto früher wurde der SST2-Rezeptor hochreguliert und desto länger blieb die Upregulation bestehen. Die erhöhte SST2-Rezeptordichte kann somit als Marker für die antiproliferative Phase der AR42J-Zellen nach externer Bestrahlung in vitro angesehen werden. Die Upregulation der CCK-B/Gastrin-Rezeptoren war nach einer Strahlendosis von 4 und 8 Gy in der Zeit der Zellproliferation, die nach Beendigung der Reparation zellulärer Strahlenschäden wieder einsetzte, zu beobachten. In niedrigen und mittleren Dosisbereichen kann der CCK-B/Gastrin-Rezeptorstatus als Indikator für eine erneute Zellproliferation nach Bestrahlung dienen. Nach einer Dosis von 16 Gy ließ sich die Upregulation des CCK-B/Gastrin-Rezeptors auch während der Zellreduktionsphase nachweisen. Daraufhin wurden in vivo-Experimente an AR42J-tumortragenden Nacktmäusen durchgeführt. Die Bestrahlung des an der Hinterflanke lokalisierten Tumors erfolgte mit einer Dosis von 10 Gy. Nach 48 Stunden wurden Biodistributionsstudien mit 111In-DTPA-Octreotid bzw. 111In-DTPA-DGlu1-minigastrin durchgeführt. Durch die anschließende histologische Aufarbeitung und Anfärbung der Tumoren mit H.E. wurde eine vermehrte Expression der SST2- und CCK-B/Gastrin-Rezeptoren beobachtet. Somit konnten die in vitro-Resultate bestätigt werden. Es besteht die Möglichkeit, sowohl die Radiopeptiddiagnostik als auch die Radiopeptidtherapie SST- und CCK-B/Gastrin-Rezeptor-exprimierender Tumoren nach externer Bestrahlung zu verbessern und effektiver zu gestalten. So könnte einerseits nach einer Tumorbestrahlung durch eine anschließende 111In-DTPA-Octreotid bzw. 111In-DTPA-DGlu1-minigastrin-Rezeptorszintigraphie das Ansprechen des Tumorgewebes im Sinne einer Proliferationshemmung bzw. Proliferationssteigerung beurteilt werden und die SST- bzw. CCK-B/Gastrin-Rezeptordichte als prognostischer Marker dienen. Andererseits könnten durch die Upregulation der beiden Rezeptoren nach externer Bestrahlung neue molekulare Angriffsziele für einen anschließenden nuklearmedizinischen Einsatz rezeptorspezifischer Radiopeptide entstehen

Quantitative accuracy of virtual non-contrast images derived from spectral detector computed tomography: an abdominal phantom study

Dual-energy CT allows for the reconstruction of virtual non-contrast (VNC) images. VNC images have the potential to replace true non-contrast scans in various clinical applications. This study investigated the quantitative accuracy of VNC attenuation images considering different parameters for acquisition and reconstruction. An abdomen phantom with 7 different tissue types (different combinations of 3 base materials and 5 iodine concentrations) was scanned using a spectral detector CT (SDCT). Different phantom sizes (S, M, L), volume computed tomography dose indices (CTDIvol 10, 15, 20 mGy), kernel settings (soft, standard, sharp), and denoising levels (low, medium, high) were tested. Conventional and VNC images were reconstructed and analyzed based on regions of interest (ROI). Mean and standard deviation were recorded and differences in attenuation between corresponding base materials and VNC was calculated (VNCerror). Statistic analysis included ANOVA, Wilcoxon test and multivariate regression analysis. Overall, the VNCerror was - 1.4 ± 6.1 HU. While radiation dose, kernel setting, and denoising level did not influence VNCerror significantly, phantom size, iodine content and base material had a significant effect (e.g. S vs. M: - 1.2 ± 4.9 HU vs. - 2.1 ± 6.0 HU; 0.0 mg/ml vs. 5.0 mg/ml: - 4.0 ± 3.5 HU vs. 5.1 ± 5.0 HU and 35-HU-base vs. 54-HU-base: - 3.5 ± 4.4 HU vs. 0.7 ± 6.5; all p ≤ 0.05). The overall accuracy of VNC images from SDCT is high and independent from dose, kernel, and denoising settings; however, shows a dependency on patient size, base material, and iodine content; particularly the latter results in small, yet, noticeable differences in VNC attenuation

Automation Bias in Mammography:The Impact of Artificial Intelligence BI-RADS Suggestions on Reader Performance

Background: Automation bias (the propensity for humans to favor suggestions from automated decision-making systems) is a known source of error in human-machine interactions, but its implications regarding artificial intelligence (AI)–aided mammography reading are unknown. Purpose: To determine how automation bias can affect inexperienced, moderately experienced, and very experienced radiologists when reading mammograms with the aid of an artificial intelligence (AI) system. Materials and Methods: In this prospective experiment, 27 radiologists read 50 mammograms and provided their Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) assessment assisted by a purported AI system. Mammograms were obtained between January 2017 and December 2019 and were presented in two randomized sets. The first was a training set of 10 mammograms, with the correct BI-RADS category suggested by the AI system. The second was a set of 40 mammograms in which an incorrect BI-RADS category was suggested for 12 mammograms. Reader performance, degree of bias in BI-RADS scoring, perceived accuracy of the AI system, and reader confidence in their own BI-RADS ratings were assessed using analysis of variance (ANOVA) and repeated-measures ANOVA followed by post hoc tests and Kruskal-Wallis tests followed by the Dunn post hoc test. Results: The percentage of correctly rated mammograms by inexperienced (mean, 79.7% ± 11.7 [SD] vs 19.8% ± 14.0; P &lt;.001; r = 0.93), moderately experienced (mean, 81.3% ± 10.1 vs 24.8% ± 11.6; P &lt;.001; r = 0.96), and very experienced (mean, 82.3% ± 4.2 vs 45.5% ± 9.1; P =.003; r = 0.97) radiologists was significantly impacted by the correctness of the AI prediction of BI-RADS category. Inexperienced radiologists were significantly more likely to follow the suggestions of the purported AI when it incorrectly suggested a higher BI-RADS category than the actual ground truth compared with both moderately (mean degree of bias, 4.0 ± 1.8 vs 2.4 ± 1.5; P =.044; r = 0.46) and very (mean degree of bias, 4.0 ± 1.8 vs 1.2 ± 0.8; P =.009; r = 0.65) experienced readers. Conclusion: The results show that inexperienced, moderately experienced, and very experienced radiologists reading mammograms are prone to automation bias when being supported by an AI-Based system. This and other effects of human and machine interaction must be considered to ensure safe deployment and accurate diagnostic performance when combining human readers and AI.</p

Overcoming EGFR G724S-mediated osimertinib resistance through unique binding characteristics of second-generation EGFR inhibitors

Acquired resistance to targeted drugs remains a major clinical challenge in lung adenocarcinoma patients. Here, the authors show how the acquired EGFR G724S mutation induces resistance to third-generation EGFR inhibitors and why the mutant kinase remains susceptible to second-generation inhibitors