A study on prevalence and determinants of ototoxicity during treatment of childhood cancer (SOUND): protocol for a prospective study

Background: Some children with central nervous system (CNS) and solid tumors are at risk to develop ototoxicity during treatment. Up to now, several risk factors have been identified that may contribute to ototoxicity, such as platinum derivates, cranial irradiation, and brain surgery. Comedication, like antibiotics and diuretics, is known to enhance ototoxicity, but their independent influence has not been investigated in childhood cancer patients. Recommendations for hearing loss screening are missing or vary highly across treatment protocols. Additionally, adherence to existing screening guidelines is not always optimal. Currently, knowledge is lacking on the prevalence of ototoxicity. Objective: The aim of the Study on Prevalence and Determinants of Ototoxicity During Treatment of Childhood Cancer (SOUND) is to determine the feasibility of audiological testing and to determine the prevalence and determinants of ototoxicity during treatment for childhood cancer in a national cohort of patients with solid and CNS tumors.Methods: The SOUND study is a prospective cohort study in the national childhood cancer center in the Netherlands. The study aims to include all children aged 0 to 19 years with a newly diagnosed CNS or solid tumor. Part of these patients will get audiological examination as part of their standard of care (stratum 1). Patients in which audiological examination is not the standard of care will be invited for inclusion in stratum 2. Age-dependent audiological assessments will be pursued before the start of treatment and within 3 months after the end of treatment. Apart from hearing loss, we will investigate the feasibility to screen patients for tinnitus and vertigo prevalence after cancer treatment. This study will also determine the independent contribution of antibiotics and diuretics on ototoxicity. Results: This study was approved by the Medical Research Ethics Committee Utrecht (Identifier 20-417/M). Currently, we are in the process of recruitment for this study. Conclusions: The SOUND study will raise awareness about the presence of ototoxicity during the treatment of children with CNS or solid tumors. It will give insight into the prevalence and independent clinical and cotreatment-related determinants of ototoxicity. This is important for the identification of future high-risk patients. Thereby, the study will provide a basis for the selection of patients who will benefit from innovative otoprotective intervention trials during childhood cancer treatment that are currently being prepared.Analysis and Stochastic

Genetic determinants of ototoxicity during and after childhood cancer treatment: Protocol for the pancarelife study

Background: Survival rates after childhood cancer now reach nearly 80% in developed countries. However, treatments that lead to survival and cure can cause serious adverse effects with lifelong negative impacts on survivor quality of life. Hearing impairment is a common adverse effect in children treated with cisplatin-based chemotherapy or cranial radiotherapy. Ototoxicity can extend from high-tone hearing impairment to involvement of speech frequencies. Hearing impairment can impede speech and language and neurocognitive development. Although treatment-related risk factors for hearing loss following childhood cancer treatment have been identified, the individual variability in toxicity of adverse effects after similar treatment between childhood cancer patients suggests a role for genetic susceptibility. Currently, 12 candidate gene approach studies have been performed to identify polymorphisms predisposing to platinum-induced ototoxicity in children being treated for cancer. However, results were inconsistent and most studies were underpowered and/or lacked replication. Objective: We describe the design of the PanCareLIFE consortium's work packages that address the genetic susceptibility of platinum-induced ototoxicity. Methods: As a part of the PanCareLIFE study within the framework of the PanCare consortium, we addressed genetic susceptibility of treatment-induced ototoxicity during and after childhood cancer treatment in a large European cohort by a candidate gene approach and a genome-wide association screening. Results: This study included 1124 survivors treated with cisplatin, carboplatin, or cranial radiotherapy for childhood cancer, resulting in the largest clinical European cohort assembled for this late effect to date. Within this large cohort we defined a group of 598 cisplatin-treated childhood cancer patients not confounded by cranial radiotherapy. The PanCareLIFE initiative provided, for the first time, a unique opportunity to confirm already identified determinants for hearing impairment during childhood cancer using a candidate gene approach and set up the first international genome-wide association study of cisplatin-induced direct ototoxicity in childhood cancer patients to identify novel allelic variants. Results will be validated in an independent replication cohort. Patient recruitment started in January 2015 and final inclusion was October 2017. We are currently performing the analyses and the first results are expected by the end of 2019 or the beginning of 2020. Conclusions: Genetic factors identified as part of this pan-European project, PanCareLIFE, may contribute to future risk prediction models that can be incorporated in future clinical trials of platinum-based therapies for cancer and may help with the development of prevention strategies

Colorectal liver metastases: Surgery versus thermal ablation (COLLISION) - a phase III single-blind prospective randomized controlled trial

Background: Radiofrequency ablation (RFA) and microwave ablation (MWA) are widely accepted techniques to eliminate small unresectable colorectal liver metastases (CRLM). Although previous studies labelled thermal ablation inferior to surgical resection, the apparent selection bias when comparing patients with unresectable disease to surgical candidates, the superior safety profile, and the competitive overall survival results for the more recent reports mandate the setup of a randomized controlled trial. The objective of the COLLISION trial is to prove non-inferiority of thermal ablation compared to hepatic resection in patients with at least one resectable and ablatable CRLM and no extrahepatic disease. Methods: In this two-arm, single-blind multi-center phase-III clinical trial, six hundred and eighteen patients with at least one CRLM (≤3cm) will be included to undergo either surgical resection or thermal ablation of appointed target lesion(s) (≤3cm). Primary endpoint is OS (overall survival, intention-to-treat analysis). Main secondary endpoints are overall disease-free survival (DFS), time to progression (TTP), time to local progression (TTLP), primary and assisted technique efficacy (PTE, ATE), procedural morbidity and mortality, length of hospital stay, assessment of pain and quality of life (QoL), cost-effectiveness ratio (ICER) and quality-adjusted life years (QALY). Discussion: If thermal ablation proves to be non-inferior in treating lesions ≤3cm, a switch in treatment-method may lead to a reduction of the post-procedural morbidity and mortality, length of hospital stay and incremental costs without compromising oncological outcome for patients with CRLM. Trial registration:NCT03088150 , January 11th 2017

De kolonisatie door flora en fauna van betonblokken op het zuidelijk havenhoofd te IJmuiden; Betonblokken als foerageergebied voor paarse strandlopers en steenlopers

De komende jaren is groot onderhoud gepland aan de beide havenhoofden bij IJmuiden. Hierbij zullen nieuwe betonblokken op de havenhoofden worden aangebracht. De havenhoofden behoren tot de vijf belangrijkste overwinteringsgebieden in Nederland voor de paarse strandloper. Deze soort foerageert op en tussen de betonblokken. Een grootschalige vernieuwing van de blokken heeft wellicht een negatief effect op de paarse strandloper, terwijl er geen alternatieve foerageergebieden in de omgeving beschikbaar zijn. In oktober 2004 zijn ongeveer 30 proefblokken neergelegd op de kop van het zuidelijk Havenhoofd. Rijkswaterstaat Noord-Holland is geïnteresseerd in de aangroeisnelheid van wieren en macrofauna op de nieuwe blokken, waarbij de oude blokken, die in 1967 zijn geplaatst, als referentie dienen. Beantwoording van deze vraag is van belang voor het vaststellen van de fasering van het geplande groot onderhoud. Indien de aangroeisnelheid van wieren en macrofauna relatief laag is, kunnen bij grootschalige aanpak van het onderhoud de foerageermogelijkheden voor de paarse strandloper tijdelijk geheel verdwijnen, terwijl de steenloper mogelijk negatief wordt beïnvloed. Om na te gaan welke organismen op het menu van de paarse strandloper staan en met welke snelheid nieuwe betonblokken begroeien, is in april 2006 veldonderzoek uitgevoerd. Enerzijds is gekeken naar aanwezigheid, gedrag en voedselkeuze van de paarse strandloper en steenloper en anderzijds is de begroeiing van nieuwe betonblokken van 1,5 jaar oud vergeleken met die van betonblokken van bijna 40 jaar oud. Het onderzoek is, met enkele aanpassingen, in december 2006 herhaald. Op grond van de resultaten van het onderzoek kunnen de volgende aanbevelingen worden gedaan ten aanzien van het groot onderhoud aan de Zuid- en Noordpier: - De werkzaamheden aan de pieren dienen in de periode half mei-augustus plaats te vinden. - De hellingshoek van de vlakken van de blokken mag niet te steil zijn, omdat de vogels dan niet goed in staat zijn om op de blokken te foerageren. - De werkzaamheden over de pieren dienen minstens een spreiding te hebben van drie jaar, omdat een deel van de potentiële prooisoorten minstens twee jaar nodig heeft om zich weer op de pier te kunnen vestigen. Aangezien de vogels vooral aan de buitenzijde van de pier foerageren, geldt dit met name voor de buitenzijde van de pier. - De vogels foerageren bij voorkeur in de hoogtezone tussen NAP en -0,8 m NAP: een minder steil talud in deze hoogtezone is gunstig voor de paarse strandlopers en steenlopers. - De belangrijkste voedselsoorten voor deze vogels zijn de adulten en vooral larven van de dansmugsoort Telmatogeton japonicus, ruwe alikruiken en mosselen. Bij het ontwerp en materiaalgebruik moet ten behoeve van de vogels de aanwezigheid van deze prooisoorten behouden/bevorderd worden. - In de zone boven NAP worden op de bovenzijde van de blokken vooral larven van de dansmugsoort Telmatogeton japonicus geconsumeerd en geen mosselen en ruwe alikruiken, omdat deze soorten hier ontbreken. Deze soorten komen wel voor op de zijkanten van de blokken. Door ruimte tussen de blokken aan te brengen, kunnen de vogels ook op deze prooisoorten foerageren. - De aanwezigheid van ruwe alikruiken wordt ter plaatse vooral bepaald door de beschikbaarheid van holten/gaatjes in het oppervlak van de blokken. Het is daarom aan te bevelen om reeds bij de fabricage holten te creëren. Een diameter van 20-30 mm en een diepte van 10-15 mm wordt al geschikt geacht voor de holten. Uit kostenoverwegingen zouden blokken met gaatjes en langsgroeven pas vanaf de 3e rij (vanaf de bovenkant pier gezien) toegepast kunnen worden