Rationale for Possible Targeting of Histone Deacetylase Signaling in Cancer Diseases with a Special Reference to Pancreatic Cancer

There is ongoing interest to identify signaling pathways and genes that play a key role in carcinogenesis and the development of resistance to antitumoral drugs. Given that histone deacetylases (HDACs) interact with various partners through complex molecular mechanims leading to the control of gene expression, they have captured the attention of a large number of researchers. As a family of transcriptional corepressors, they have emerged as important regulators of cell differentiation, cell cycle progression, and apoptosis. Several HDAC inhibitors (HDACis) have been shown to efficiently protect against the growth of tumor cells in vitro as well as in vivo. The pancreatic cancer which represents one of the most aggressive cancer still suffers from inefficient therapy. Recent data, although using in vitro tumor cell cultures and in vivo chimeric mouse model, have shown that some of the HDACi do express antipancreatic tumor activity. This provides hope that some of the HDACi could be potential efficient anti-pancreatic cancer drugs. The purpose of this review is to analyze some of the current data of HDACi as possible targets of drug development and to provide some insight into the current problems with pancreatic cancer and points of interest for further study of HDACi as potential molecules for pancreatic cancer adjuvant therapy

Advantage of vacuum assisted closure on healing of wound associated with omentoplasty after abdominoperineal excision: a case report

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Primary closure of the perineum with drainage after abdominoperineal excision of the rectum for carcinoma, is widely accepted. However hematoma, perineal abscess and re-operation are significantly more frequent after primary closure than after packing of the perineal cavity. Those complications are frequently related to the patients' clinical antecedent (i.e radiotherapy, diabetes, smoking).</p> <p>Case presentation</p> <p>In the present report, vacuum assisted drainage was used after abdominoperineal excision for carcinoma in the very first step due to intraoperative gross septic contamination during tumor resection. The first case: A 57-years old man with a 30-years history of peri-anal Crohn's disease, the adenocarcinoma of the lowest part of the rectum and Crohn colitis with multiple area of severe dysplasia required panproctocolectomy with a perineal resection. The VAC system was used during 12 days (changed every 3 days). We observed complete healing 18 days after surgery. The second case: A 51-year-old man, with AIDS. An abdominoperineal resection was performed for recurrence epidermoid anal cancer. The patient was discharged at day 25 and complete healing was achieved 30 days later after surgery.</p> <p>Conclusion</p> <p>The satisfactory results showed in the present report appear to be favored by association of omentoplasty and VAC system. Those findings led us to favor VAC system in the case of pelvic exenteration associated with high risk of infection.</p

Therapeutic Anticoagulant Does not Modify Thromboses Rate Vein after Venous Reconstruction Following Pancreaticoduodenectomy

Recommendations for anticoagulation following major venous reconstruction for pancreatic adenocarcinoma (PA) are not clearly established. The aim of our study was to find out the relation between postoperative anticoagulant treatment and thrombosis rate after portal venous resection. Materials and methods. Between 1986 and 2006, twenty seven portal vein resections were performed associated with pancreaticoduodenectomies (n = 27) (PD).We defined four types of venous resection: type I was performed 1 cm above the confluent of the superior mesenteric vein (SMV) (n = 12); type II lateral resection and venorrhaphy at the level of the confluent SMV (n = 12); type III (n = 1) resulted from a primary end-to-end anastomosis above confluent and PTFE graph was used for reconstruction for type IV (n = 2). Curative anticoagulant treatment was always indicated after type IV (n = 2) resection, and after resection of type II when the length of venous resection was longer than ≥2 cm. Results. Venous thrombosis rate reached: 0%, 41%, and 100% for type I, II, IV resections, respectively. Among them four patients received curative anticoagulant treatment. Conclusion. After a portal vein resection was achieved in the course of a PD, curative postoperative anticoagulation does not prevent efficiently the onset of thrombosis

The Anti-Tumor Effect of HDAC Inhibition in a Human Pancreas Cancer Model Is Significantly Improved by the Simultaneous Inhibition of Cyclooxygenase 2

Pancreatic ductal adenocarcinoma is the fourth leading cause of cancer death worldwide, with no satisfactory treatment to date. In this study, we tested whether the combined inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and class I histone deacetylase (HDAC) may results in a better control of pancreatic ductal adenocarcinoma. The impact of the concomitant HDAC and COX-2 inhibition on cell growth, apoptosis and cell cycle was assessed first in vitro on human pancreas BxPC-3, PANC-1 or CFPAC-1 cells treated with chemical inhibitors (SAHA, MS-275 and celecoxib) or HDAC1/2/3/7 siRNA. To test the potential antitumoral activity of this combination in vivo, we have developed and characterized, a refined chick chorioallantoic membrane tumor model that histologically and proteomically mimics human pancreatic ductal adenocarcinoma. The combination of HDAC1/3 and COX-2 inhibition significantly impaired proliferation of BxPC-3 cells in vitro and stalled entirely the BxPC-3 cells tumor growth onto the chorioallantoic membrane in vivo. The combination was more effective than either drug used alone. Consistently, we showed that both HDAC1 and HDAC3 inhibition induced the expression of COX-2 via the NF-kB pathway. Our data demonstrate, for the first time in a Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) model, a significant action of HDAC and COX-2 inhibitors on cancer cell growth, which sets the basis for the development of potentially effective new combinatory therapies for pancreatic ductal adenocarcinoma patients.Peer reviewe

Pelvic Radiation Disease Management by Hyperbaric Oxygen Therapy: Prospective Study of 44 Patients

International audienc

Les facteurs prédictifs de bonne réponse à la radiochimiothérapie néoadjuvante des cancers du rectum

AIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocSudocFranceF

Résultats à long terme de 26 ampullectomies chirurgicales

La Duodénopancréatectomie (DPC) céphalique est le traitement de référence des tumeurs malignes de la région oddienne. L' ampullectomie est une alternative utile en particulier en cas de tumeur bénigne ou chez des malades ayant une contre-indication à la DPC Le but de ce travail était de rapporter les résultats à court et à long terme de l'ampullectomie Matériels et méthodes: 28 malades ont été opérés entre 1981 et 2004 d'une tumeur Oddienne à priori bénigne Résultats: 26 malades ont eu une ampullectomie. Huit malades avaient une polypose familiale (PAF). L'examen histologique de la pièce opératoire a mis en évidence: 4 adénocarcinomes, 2 tumeurs endocrines, 5 bénignes et 15 adénomes. La mortalité postopératoire était nulle, la morbidité spécifique était de 7,6%. La durée moyenne du suivi global a été de 86 70 mois. La survie globale à 5 ans était de 92%. Il y a eu 4 récidives locorégionales. Trois malades sont morts en rapport avec la pathologie Conclusion: L'ampullectomie peut être une intervention adaptée dans des cas très sélectionnés de tumeur Oddienne ou de patientsAIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Histones désacétylases et cancer du pancréas

Nos travaux ont débuté par une étude bibliographique portant sur le rôle des HDAC dans la carcinogenèse et l utilisation des inhibiteurs en thérapeutique. L implication des histones désacétylases (HDAC) dans le processus de carcinogenèse de certains cancers digestifs est maintenant bien établie. Cependant leur rôle dans le cancer du pancréas n a a ps encore été exploré. Le but de la première partie du travail a été d évaluer le niveau d expression des histones désacétylases dans 4 lignées cellulaires de cancer du pancréas et de déterminer leur niveau de sensibilité à différents inhibiteurs d histones désacétylases (HDIs) : TSA, Nicotinamide, et Sirtinol. Les niveaux d expression des gènes HDACs sont légèrement différents entre lignées cellulaires. De même, la PCR quantitative en temps réel a montré que les niveaux d expression de ces gènes sont en deçà de celui d un gène de ménage. En revanche, Le niveau de synthèse des protéines HDACs semble être comparable. Par ailleurs, les inhibiteurs des HDACs exercent une activité anti-proliférative sur les lignées pancréatiques. En utilisant différentes techniques, nous avons observé que les HDIs induisaient une fragmentation de l ADN, une altération du cycle cellulaire, une externalisation des groupements phosphatidyl-sérine, et une perte du potentiel mitochondrial, l ensemble conduisant à une mort cellulaire par apoptose. Nos résultats suggèrent que la sensibilité des cellules aux inhibiteurs n est pas en relation avec le niveau d expression des HDACs mais dépend vraisemblablement d autres gènes parmi eux probablement ceux qui contrôlent le cycle cellulaire. La deuxième partie du travail a porté sur l évaluation du niveau d expression des gènes codant pour des membres de différentes classes de HDAC (Classe I, II, III) dans les tissus pancréatiques prélevés sur des pièces opératoires. L extraction d ARN a été réalisée sur 11 adénocarcinomes du pancréas (AP) de différents stades : 0 (n=1), IB (n=1), IIB (n=6), III (n=1), IV (n=2); 4 tumeurs bénignes [1 cystadénome séreux (CS), une tumeur intracanalaire mucineuse pancréatique (TIPMP), une pancréatite chronique (PC), et un pancréas normal obtenu lors d un prélèvement d organe. La RT-PCR(reverse transcriptase polymerase chain reaction) et la PCR quantitative nous ont permis d évaluer le niveau d expression des gènes d intérêt. Une analyse semi-quantitative du niveau de synthèse des protéines HDAC a été réalisée par Western blot et leur localisation par étude immunohistochimique sur coupes de tissu pancréatique. L analyse par Western bot de la réactivité des extraits tissulaires vis-à-vis d anticorps spécifiques dirigés contre des membres de la famille des HDAC de classe I, II et III, montre un certain degré de complexité des polypeptides immunoréactifs. Cependant, une forte immunoréactivité des anticorps anti-HDAC7 est observée dans près de 81% des adénocarcinomes (9/11) comparativement aux tumeurs bénignes (CS, TIPMP, PC) et pancréas normal. Cette forte synthèse d HDAC7 est corroborée par les résultats de la PCR quantitative en temps réel qui montre une forte augmentation de l expression du gène HDAC7 dans les 9 adénocarcinomes du pancréas. En revanche, des prélèvements proches ou à distance de la tumeur pancréatique ont montré des niveaux d expression des gènes HDAC similaires au pancréas normal.L étude immunohistochimique sur coupe d adénocarcinome pancréatique montre une forte réactivité des anticorps anti-HDAC7. Conclusion: Ces observations sont en faveur de l expression différentielle du gène HDAC7 dans le cancer du pancréas et suggèrent que HDAC7 pourrait constituer un marqueur potentiel. Des travaux récents ont montré que le vorinostat, un inhibiteur des HDAC, cible spécifiquement HDAC7. Nos résultats, s ils sont confirmés sur une large série d adénocarcinomes de différents stades, pourraient constituer une base solide pour envisager le développement de stratégie thérapeutique ou adjuvante nouvelle pour le cancer du pancréas.AIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocSudocFranceF

IgE receptor on human eosinophils (FcERII). Comparison with B cell CD23 and association with an adhesion molecule.

International audienceIgE FcR (FcERII) on human eosinophils was characterized and compared with FcERII present on B cells (CD23). Two mAb, BB10 (anti-eosinophil FcERII) and 135 (anti-CD23), bound to the major component of FcERII at 45,000 to 50,000 Mr, both on purified hypodense eosinophils and on a B cell line (WIL-2WT). The specific ligand, human myeloma IgE, was able to bind to the molecules immunoprecipitated by BB10. A cross-reactivity between BB10 and a mAb anti-Leishmania gp63, which is a "fibronectin (Fn)-like" molecule, containing the L-arginine-L-glycyl-L-aspartyl (RGD) cell attachment domain indicated the presence of such a sequence in the common structure present on eosinophil and B cell FcERII. The synthetic tetrapeptide RGDS as well as its inverted sequence (SDGR) reduced the binding of BB10 and anti-Fn mAb to eosinophils and B cells. Flow microfluorometry analysis revealed a variable binding of BB10 and anti-Fn mAb to eosinophils purified from different patients, results compatible with recent findings on the inducibility of FcERIIb. The significant inhibition of IgE-dependent cytotoxicity against parasite targets by preincubation of eosinophils with BB10, anti-Fn and anti-CD23 mAb, with anti-RGDS polyclonal antibodies or with the SDGR peptide suggested the requirement of this cell adhesion sequence for the function of low affinity FcERII. The presence of such a sequence in the C-terminal domain of B cell FcERII raised the possibility of its role in B cell adhesion or B cell growth