Haplotypes on pig chromosome 3 distinguish metabolically healthy from unhealthy obese individuals

We have established a pig resource population specifically designed to elucidate the genetics involved in development of obesity and obesity related co-morbidities by crossing the obesity prone Göttingen Minipig breed with two lean production pig breeds. In this study we have performed genome wide association (GWA) to identify loci with effect on blood lipid levels. The most significantly associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) were used for linkage disequilibrium (LD) and haplotype analyses. Three separate haploblocks which influence the ratio between high density lipoprotein cholesterol and total cholesterol (HDL-C/CT), triglycerides (TG) and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels respectively were identified on Sus Scrofa chromosome 3 (SSC3). Large additive genetic effects were found for the HDL-C/CT and LDL-C haplotypes. Haplotypes segregating from Göttingen Minipigs were shown to impose a positive effect on blood lipid levels. Thus, the genetic profile of the Göttingen Minipig breed seems to support a phenotype comparable to the metabolic healthy obese (MHO) phenotype in humans

Reduced CETP glycosylation and activity in patients with homozygous B4GALT1 mutations

The importance of protein glycosylation in regulating lipid metabolism is becoming increasingly apparent. We set out to further investigate this by studying the effects of defective glycosylation on plasma lipids in patients with B4GALT1-CDG, caused by a mutation in B4GALT1 with defective N-linked glycosylation. We studied plasma lipids, cholesteryl ester transfer protein (CETP) glyco-isoforms with isoelectric focusing followed by a western blot and CETP activity in three known B4GALT1-CDG patients and compared them with 11 age- and gender-matched, healthy controls. B4GALT1-CDG patients have significantly lowered non-high density lipoprotein cholesterol (HDL-c) and total cholesterol to HDL-c ratio compared with controls and larger HDL particles. Plasma CETP was hypoglycosylated and less active in B4GALT1-CDG patients compared to matched controls. Our study provides insight into the role of protein glycosylation in human lipoprotein homeostasis. The hypogalactosylated, hypo-active CETP found in patients with B4GALT1-CDG indicates a role of protein galactosylation in regulating plasma HDL and LDL. Patients with B4GALT1-CDG have large HDL particles probably due to hypogalactosylated, hypo-active CETP

Liver RBFOX2 regulates cholesterol homeostasis via Scarb1 alternative splicing in mice

RNA alternative splicing (AS) expands the regulatory potential of eukaryotic genomes. The mechanisms regulating liver-specific AS profiles and their contribution to liver function are poorly understood. Here, we identify a key role for the splicing factor RNA-binding Fox protein 2 (RBFOX2) in maintaining cholesterol homeostasis in a lipogenic environment in the liver. Using enhanced individual-nucleotide-resolution ultra-violet cross-linking and immunoprecipitation, we identify physiologically relevant targets of RBFOX2 in mouse liver, including the scavenger receptor class B type I (Scarb1). RBFOX2 function is decreased in the liver in diet-induced obesity, causing a Scarb1 isoform switch and alteration of hepatocyte lipid homeostasis. Our findings demonstrate that specific AS programmes actively maintain liver physiology, and underlie the lipotoxic effects of obesogenic diets when dysregulated. Splice-switching oligonucleotides targeting this network alleviate obesity-induced inflammation in the liver and promote an anti-atherogenic lipoprotein profile in the blood, underscoring the potential of isoform-specific RNA therapeutics for treating metabolism-associated diseases

Rôle des particules HDL dans le processus du retour inverse du cholestérol (un besoin clinique pour l'évaluation de la fonctionnalité des HDL)

Les taux de cholestérol-HDL (C-HDL) représentent un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire et des taux élèves de C-HDL sont corrélés à une diminution du risque cardiovasculaire. Dans le contexte du transport inverse du cholestérol, la sortie du cholestérol des cellules et la délivrance des esters de cholestérol au niveau hépatique représentent les étapes majeures impliquant les particules HDL. Au cours des dyslipidémies athérogènes les concentrations plasmatiques de C-HDL ainsi que la distribution du cholestérol au sein des sous populations de HDL sont altérés. La protéine clé impliquée dans le remodelage des HDL et le transport inverse du cholestérol est la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP). Ainsi l inhibition de l activité de la CETP pourrait corriger le profile lipidique anormal des dyslipidémies athérogènes associées à un phénotype C-HDL bas. Nous avons démontré que chez les sujets normolipidémiques les taux plasmatiques de C-HDL ne reflètent pas l efficacité de l étape initiale de la voie du transport inverse du cholestérol et que cette étape est sujette à des contraintes spécifiques liées au genre. De plus, nous avons démontré que chez de patients présentant une dyslipidémie de Type IIB associée à un phénotype C-HDL bas, l inhibition de la CETP module différemment les fonctions biologiques des sous fractions HDL et restaure ainsi les étapes altérées de la voie du transport inverse du cholestérol.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Caractérisation des rôles du transporteur ATP-Binding cassette G1 (ABCG1) au sein du macrophage humain

Le macrophage joue un rôle clé dans l'athérogenèse, intervenant notamment, dans la captation de cholestérol à l'origine de la formation des stries lipidiques. Sa capacité à éliminer le cholestérol en excès est donc critique pour l'évolution de la pathologie. Il intervient aussi dans la captation des cellules apoptotiques présentes au sein de la lésion, processus déterminant en termes d'inflammation et de stabilité de la plaque. Mes travaux ont consisté à évaluer le rôle du transporteur ATP-Binding-Cassette G1 (ABCG1), dans ces mécanismes clés de l'athérogenèse. Ainsi, nous avons donc montré qu'ABCG1 est à la fois impliqué dans les processus d'efflux au sein des cellules spumeuses chargées en cholestérol libre mais aussi qu'il participe au mécanisme de phagocytose des corps apoptotiques. Ainsi, grâce à ces travaux ABCG1 pourrait être envisagé comme une nouvelle cible thérapeutique de l'athérosclérose.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Pharmacological modulation of cholesteryl ester transfer protein, a new therapeutic target in atherogenic dyslipidemia

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Rôle du transporteur ABCG1 dans l homéostasie lipidique cellulaire (implications physiopathologiques chez l'homme)

L homéostasie lipidique cellulaire repose sur l entrée et/ou la synthèse des lipides et la sortie et/ou l utilisation des lipides cellulaires. L athérosclérose et l obésité sont deux maladies pour lesquelles le mécanisme pathogénique repose sur un dysfonctionnement de l homéostasie lipidique de cellules clés conduisant à l accumulation de lipides dans le macrophage et l adipocyte respectivement. Les études sur les modèles cellulaires et les modèles murins ont permis d identifier un rôle du transporteur ABCG1 dans l homéostasie et les mécanismes de transport des lipides (phospholipides, cholestérol, oxystérols). Ces travaux ont pour but d identifier un rôle physiologique du transporteur ABCG1 humain. L analyse du rôle du transporteur membranaire ABCG1 dans l homéostasie lipidique chez l homme m a permis de mettre en évidence que l expression de ce transporteur était associée avec l activité lipoprotéine lipase (LPL). De plus, l étude des mécanismes cellulaires impliqués sous-jacents à cette association (génotype d ABCG1-activité LPL) a montré qu ABCG1 favorise le stockage cellulaire de triglycérides et est fortement associé avec le développement de l obésité chez l homme. Enfin, l étude du rôle physiologique d ABCG1 dans l homéostasie lipidique de la cellule hépatique a permis de mettre en évidence que ce transporteur était impliqué dans la captation sélective d esters de cholestérol associés aux HDL ainsi que dans l efflux cellulaire de cholestérol libre dans la cellule hépatique humaine. L ensemble de ces travaux a permis d identifier pour la première fois un rôle physiologique du transporteur membranaire ABCG1 dans l homéostasie lipidique cellulaire chez l hommePARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

A CYP7A promoter binding factor site and Alu repeat in the distal promoter region are implicated in regulation of human CETP gene expression

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Modulation of cholesterol efflux capacity in patients with myocardial infarction

International audiencePURPOSE OF REVIEW:Epidemiologic studies consistently demonstrated that patients with coronary artery disease (CAD) and low HDL cholesterol (HDL-C) are more likely to develop major adverse cardiovascular events as compared with those with normal or high HDL. However, several large randomized trials failed to demonstrate that a substantial, pharmacological-based, increase of HDL-C concentrations results in a clinically significant reduction of ischemic outcomes. This has been largely attributed to the fact that, although these drugs are able to raise the HDL-C concentration, they have no effect on HDL-C atheroprotective function. Subsequently, the 'HDL hypothesis' evolved, and the focus shifted from raising the concentration of HDL-C to raising the reverse cholesterol transport (RCT) function by increasing patients cholesterol efflux capacity (CEC) instead. Indeed, new data suggest that HDL-C metabolism and the ability of the HDL molecule to transport cholesterol from the atherosclerotic plaque to the liver, measured by the CEC, is more important than steady-state HDL-C levels. Modulation of the CEC has become, therefore, a promising therapeutic target in CAD patients. This article reviews the current data on the 'cholesterol efflux hypothesis' and discuss its ability to be modulated has a potential therapeutic target.RECENT FINDINGS:Recent data have demonstrated that impaired serum CEC was associated with increased mortality after a myocardial infarction (MI). Thus, therapeutic intervention aiming to improve CEC and RCT may reduce the risk of recurrent events. Early phase clinical studies targeting CEC showed promising results and a megatrial is ongoing testing the hypothesis that an improved RCT trough a modulation of the CEC can modify patient's prognosis after an acute MI.SUMMARY:The 'cholesterol efflux hypothesis' is now supported by several clinical studies and is being tested with a therapeutic candidate in a megatrial enrolling high-risk patient with MI