Correlación genotipo-fenotipo de la enfermedad celíaca y gradación del riesgo en niños epañoles

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría. Fecha de lectura: 29-06-2017Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 29-12-2018La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad de carácter inmunológico y afectación multisistémica en la que existe un factor desencadenante externo, el gluten, pero que solo tiene lugar en individuos con predisposición genética. Sin la presencia de los heterodímeros HLA-DQ2 y/o DQ8, el gluten no desencadena la respuesta inmunológica necesaria para el desarrollo de la enfermedad. Nuestro objetivo consistió en analizar y estratificar el riesgo en niños españoles en función de la genética HLA e investigar su relación con las variables demográficas, clínicas, serológicas e histológicas de la enfermedad. Hemos realizado dos estudios complementarios. En primer lugar un estudio observacional retrospectivo caso-control en una muestra de 475 pacientes celíacos y 628 controles para calcular el riesgo a padecer EC en función de los diferentes genotipos HLA-DQ en la Comunidad Autónoma de Madrid, y realizar una gradación del mismo. Posteriormente analizamos las variables demográficas, clínicas, serológicas e histológicas de los pacientes celíacos, intentando investigar la influencia del HLA en todas ellas mediante tablas de contingencia y pruebas de significación estadística y mediante regresión logística. Tras analizar los resultados concluimos que la mayor predisposición genética para desarrollar EC en población pediátrica española viene determinada por los alelos que codifican el heterodímero HLA-DQ2.5, seguida de la conferida por los haplotipos HLA-DQ8 y HLA-DQ2.2, los cuales implican un riesgo similar y menor. Es destacable que la presencia del haplotipo HLA-DQ7.5 en ausencia de otros haplotipos HLA de riesgo, si bien hace muy improbable el desarrollo de EC, no puede emplearse para descartar su diagnóstico cuando existen otros indicios de la enfermedad. Observamos que los niños con la genética HLA de máximo riesgo, determinada por la doble dosis del alelo HLA-DQB1*02 en portadores del haplotipo HLA-DQ2.5, presentan mayor riesgo de desarrollar anticuerpos dirigidos frente al enzima transglutaminasa tipo 2 (antitransglutaminasa tipo 2 o antiendomisio), con un efecto que depende de la edad, y además observamos como la presencia de la genética HLA de máximo riesgo aumenta la también tienen mayor probabilidad de presentar las lesiones histológicas más graves (Marsh 3b y Marsh 3c), con un efecto que se ve afectado por el sexo. Además, la homozigosis de los haplotipos HLA-DQ2.5 y DQ8 parece que aumenta el riesgo de desarrollar EC en niños con antecedentes de familiaridad en primer grado. Estas conclusiones son relevantes para la práctica clínica, sobre todo en niños con antecedentes familiares, donde serían de utilidad para poder sugerir la periodicidad de las determinaciones serológicasCeliac disease (CD) is an immune-mediated disease with multisystemic involvement. It is triggered by an external factor, gluten, but only in individuals with genetic susceptibility. The presence of the HLA-DQ2 and/or DQ8 heterodimers are needed to develop the immunological response which leads to the disease. Our objective was to analyze and stratify the risk to develop CD in Spanish children according to the HLA predisposing genetics and to investigate their association with demographic, clinical, serological and histological variables of the disease. We carried out two complementary studies. First, a retrospective observational case-control study was performed in a sample of 475 celiac patients and 628 controls from Madrid (Spain) aimed to calculate the risk of developing CD according to the different HLA-DQ genotypes. Subsequently, the demographic, clinical, serological and histological variables of celiac patients were considered to investigate the influence of HLA in all of them by using contingency tables with statistical significance tests and also logistic regression. After analyzing the results, we conclude that genetic predisposition to develop CD in Spanish pediatric population is mainly influenced by the alleles encoding the HLA-DQ2.5 heterodimer, and also by HLA-DQ8 and HLA-DQ2.2 haplotypes, the latter two involving a similar lower risk. It is noteworthy that the presence of the HLA-DQ7.5 haplotype in absence of other HLA risk haplotypes, makes CD development unlikely, but it can not be used to rule out its diagnosis when a high suspicion of CD exists. We found that children with the highest genetic risk, as determined by double dose of the HLA-DQB1*02 allele in carriers of the HLA-DQ2.5 haplotype, are at increased risk of developing antibodies directed against type 2 transglutaminase (anti type 2 transglutaminase and antiendomysium antibodies), with an effect that depends on the age, and they also have increased probability of developing the most severe histological lesions (Marsh 3b and Marsh 3c), being this effect affected by sex. Homozygosis for HLA-DQ2.5 and HLA-DQ8 haplotypes appears to increase the risk of developing CD in children with a family history of CD. These findings are relevant to clinical practice, especially in children of this risk group, and could be useful to suggest the periodicity of serological screening in asymptomatic relatives according to their HLA genotype