Vulnérabilité psychométrique du traitement de l'information visuelle et des troubles attentionnels dans la schizophrénie

Quelles sont les causes de la schizophrénie ? Selon les modèles de vulnérabilité à la schizophrénie l'émergence d'un trouble schizophrénique résulterait d'une interaction complexe entre une vulnérabilité génétique et des facteurs environnementaux. Ainsi, les individus apparentés avec un schizophrène encourent un risque de développer la maladie plus élevé par rapport à la population générale. Il existe aussi un risque psychométrique présent chez les sujets qui ont des scores élevés aux échelles de schizotypie, y compris en l'absence de tout lien familial avec des malades schizophrènes (Lenzenweger, 1991). De nombreuses études ont été entreprises sur ces sujets à risque (SHR) pour identifier des marqueurs potentiels de la vulnérabilité. L'étude de ces indicateurs qui pourraient dépister efficacement les SHR devient fondamentale si on considère que les chances de guérison augmentent avec la précocité des soins (McGorry, 1998). Les troubles de l'attention visuelle constituent des marqueurs candidats parmi les plus prometteurs, principalement ceux qui impliquent le filtrage des informations (e.g. Continuous Performance Task (CPT) ; Span Of Apprehension task (SOA) ; masquage rétroactif). De tels déficits pourraient être causés par un dysfonctionnement de l'élaboration précoce (trajet retino-geniculo-strié) de l'information visuelle qui ensuite se propagerait au niveau supérieur du traitement (donc attentionnel aussi). L'élaboration de l'information est réalisée par deux systèmes visuels anatomiquement et fonctionnellement distincts dès la rétine, les systèmes Magnocellulaire (réponse rapide et phasique) et Parvocellulaire (réponse tonique). La rapidité de la réponse du système M est probablement à la base de certains mécanismes attentionnelles : sélection attentionnelle et filtrage de l'information (Vidyasagar, 1999) ; la capture attentionnelle (Steinman et al., 1996 ; Patel et Sathian, 2000) et la catégorisation d'images présentées très rapidement (Delorme et al., 2001). A présent, l'existence d'un dysfonctionnement spécifique du système M dans la schizophrénie semble de plus en plus s'affirmer dans la littérature (revue : Schwartz, 2001). Récemment, un dysfonctionnement M a été observé aussi chez les SHR (Bedwell et al., 2003). Ainsi, si ces résultats sont confirmés, ce type de dysfonctionnement pourrait prochainement être considéré comme un marqueur de vulnérabilité. Les objectifs principaux de ce travail étaient : Tout d'abord, de préciser à quel niveau (précoce ou tardif) du traitement de l'information visuelle est présent un dysfonctionnement du SM dans la schizophrénie. Afin de vérifier la présence d'un dysfonctionnement précoce du SM nous avons réalisé une étude psychophysique (Pokorni et Smith 1997) de mesure des seuils du contraste de luminance (le traitement du contraste est réalisé par la portion sous-corticale du SM et en V1 ; Goodyear et al., 1998). Ensuite, de mettre en relation certains des troubles attentionnels observés dans la schizophrénie avec le dysfonctionnement M. Pour cela nous avons réalisé une séries d'études sur la capture attentionnelle. Enfin, de rechercher la présence du même dysfonctionnement chez les sujets schizotypes (SHR). Les deux séries d'expériences étaient basées sur les différences physiologiques entre systèmes M et P. Résultats : Une sensitivité normale au contraste a été observée chez les schizophrènes. Compte tenu que le traitement du contraste est réalisé par la portion sous-corticale du SM et en V1, nous en avons conclu qu'il n'existe aucun dysfonctionnement à ce niveau. Nous avons observé une capture attentionnelle anormale uniquement lorsque le distracteur était un stimulus qui activait sélectivement le SM. Nous avons interprété ces résultats comme suit : le mécanisme de contrôle sur les informations provenant du traitement du système M est dysfonctionnant chez les patients schizophrènes alors que le contrôle sur les informations provenant du système P fonctionne. Néanmoins, avant de pouvoir conclure ainsi, il fallait exclure que une hyperactivation du système M participe à ces résultats provocant un effet de capture attentionnelle automatique plus intense et donc plus difficilement contrôlable. Nous avons testé cette possibilité en manipulant la difficulté de la tâche et, donc, la charge attentionnelle que le sujet mis en acte pour la réaliser. Les tâches à effectuer par les sujets étaient 3 : très simple, moyennement difficile et difficile. Les sujets sains présentaient un effet de capture attentionnelle dans la tâche simple et moyennement difficile. La tâche difficile ne laissait pas des ressources attentionnelles libres afin de traiter les distracteurs. Il était possible de s'attendre à deux types de résultats chez les schizophrènes : Les patients schizophrènes sont distractibles dans toutes les trois conditions. Malgré l'augmentation de la difficulté de la tâche et de la charge qui doit être utilisée dans la tâche centrale, les patients sont incapables de résister à la capture attentionnelle par le stimulus saillent en mouvement. Cela serait en faveur d'une sensibilité aux distracteurs augmentée dans la schizophrénie. Les schizophrènes sont distractibles uniquement dans la condition de tâche simple. La tâche moyennement difficile absorbe déjà toutes les ressources des patients. Cela serait en faveur d'un déficit du contrôle attentionnel dû à une diminution de ressources attentionnelles ou à l'incapacité de moduler ces ressources en fonction de la difficulté de la tâche dans la schizophrénie. Les résultats confirment la deuxième hypothèse. Ainsi, cette deuxième série d'expérience nous a confirmé que le trouble de filtrage de l'information est indépendant du SM. A niveau neuronal, ces résultats plaident pour l'hypothèse de plus en plus fréquente en littérature d'un dysfonctionnement du circuit frontoparietal dans la schizophrénie. Les sujets schizotypes présentaient les mêmes anomalies que les sujets schizophrènes aux tests de capture attentionnelle. Ainsi, le filtrage des informations traitées sélectivement par le système M est altéré autant chez les schizophrènes que chez les SHR. En conclusion, ces dysfonctionnements attentionnels ne semblent pas résulter de l'institutionnalisation ou du traitement pharmacologique des patients. La validation de ce test chez les apparentée de schizophrènes et ainsi la possibilité de l'utiliser comme marqueur pour le dépistage précoce de la schizophrénie font partie des perspectives de la présente thèse.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Attentional capture in schizophrenia and schizotypy: effect of attentional load.

International audienceINTRODUCTION: We examined the effect of attentional load on attentional capture in schizophrenia. On the basis of the ''resource limitations hypothesis'' in schizophrenia, we propose that attentional capture by an irrelevant distractor will be differentially affected by the attentional load for patients and healthy controls. METHOD: 70 patients with schizophrenia, 15 schizotypals, and 54 controls were asked to attend to a central task while a lateral distractor moved. Participants were instructed either (i) to localise a black square (low-load condition), or (ii) to locate the larger number between two 1-digit numbers (medium-load condition), or (iii) to locate the larger number between two several-digit numbers (high-load condition). In the baseline condition, no distractor moved. RESULTS: All groups showed attentional capture in the low-load condition. Patients and schizotypals resisted interference from the distractor in the medium and highload conditions. Controls resisted interference in the high-load condition. CONCLUSION: The results suggest that attentional modulation is impaired in schizophrenia and in the schizophrenia spectrum

Psychophysical assessment of magno- and parvocellular function in schizophrenia.

Recently developed psychophysical techniques permit the biasing of the processing of the stimulus by early visual channels so that responses reflect characteristics of either magno- or parvocellular pathways (Pokorny & Smith, 1997). We used such techniques to test psychophysically whether the global magnocellular dysfunction reported in schizophrenia also affects early processes. Seven schizophrenic patients and 19 normal controls participated. The task was a four-alternative forced-choice luminance discrimination, using a 2 x 2 configuration of four 1-deg squares. Target luminance threshold was determined in three conditions: the stimulus, including the target, was pulsed for 17 ms (pulse paradigm); the target was presented on a steady background of four squares (steady paradigm), or the target was presented alone (no background paradigm). We replicated previous results demonstrating magnocellular and parvocellular signatures in control participants. No evidence for an early magnocellular deficit could be detected as the thresholds of all schizophrenic observers were higher both in the steady paradigm (presumed magnocellular mediation) and in the pulse paradigm (presumed parvocellular mediation). Magnocellular dysfunction, if present in schizophrenia, must concern more integrated processes, possibly at levels at which parvocellular and magnocellular paths interact

Drosophila

Vertebrate CASK is a member of the membrane-associated guanylate kinase (MAGUK) family of proteins. CASK is present in the nervous system where it binds to neurexin, a transmembrane protein localized in the presynaptic membrane. The Drosophila homologue of CASK is CAKI or CAMGUK. CAKI is expressed in the nervous system of larvae and adult flies. In adult flies, the expression of caki is particularly evident in the visual brain regions. To elucidate the functional role of CASK, we employed a caki null mutant in the model organism Drosophila melanogaster. By means of electrophysiological methods, we analyzed, in adult flies, the spontaneous and evoked neurotransmitter release at the neuromuscular junction (NMJ) as well as the functional status of the giant fiber pathway and of the visual system. We found that in caki mutants, when synaptic activity is modified, the spontaneous neurotransmitter release of the indirect flight muscle NMJ was increased, the response of the giant fiber pathway to continuous stimulation was impaired, and electroretinographic responses to single and continuous repetitive stimuli were altered and optomotor behavior was abnormal. These results support the involvement of CAKI in neurotransmitter release and nervous system function. Copyright © 2005 The American Physiological Society

The Drosophila CAKI/CMG protein, a homolog of human CASK, is essential for regulation of neurotransmitter vesicle release.

Vertebrate CASK is a member of the membrane-associated guanylate kinase (MAGUK) family of proteins. CASK is present in the nervous system where it binds to neurexin, a transmembrane protein localized in the presynaptic membrane. The Drosophila homologue of CASK is CAKI or CAMGUK. CAKI is expressed in the nervous system of larvae and adult flies. In adult flies, the expression of caki is particularly evident in the visual brain regions. To elucidate the functional role of CASK, we employed a caki null mutant in the model organism Drosophila melanogaster. By means of electrophysiological methods, we analyzed, in adult flies, the spontaneous and evoked neurotransmitter release at the neuromuscular junction (NMJ) as well as the functional status of the giant fiber pathway and of the visual system. We found that in caki mutants, when synaptic activity is modified, the spontaneous neurotransmitter release of the indirect flight muscle NMJ was increased, the response of the giant fiber pathway to continuous stimulation was impaired, and electroretinographic responses to single and continuous repetitive stimuli were altered and optomotor behavior was abnormal. These results support the involvement of CAKI in neurotransmitter release and nervous system function

Deletion of CASK in mice is lethal and impairs synaptic function

CASK is an evolutionarily conserved multidomain protein composed of an N-terminal Ca2+/calmodulin-kinase domain, central PDZ and SH3 domains, and a C-terminal guanylate kinase domain. Many potential activities for CASK have been suggested, including functions in scaffolding the synapse, in organizing ion channels, and in regulating neuronal gene transcription. To better define the physiological importance of CASK, we have now analyzed CASK “knockdown” mice in which CASK expression was suppressed by ≈70%, and CASK knockout (KO) mice, in which CASK expression was abolished. CASK knockdown mice are viable but smaller than WT mice, whereas CASK KO mice die at first day after birth. CASK KO mice exhibit no major developmental abnormalities apart from a partially penetrant cleft palate syndrome. In CASK-deficient neurons, the levels of the CASK-interacting proteins Mints, Veli/Mals, and neurexins are decreased, whereas the level of neuroligin 1 (which binds to neurexins that in turn bind to CASK) is increased. Neurons lacking CASK display overall normal electrical properties and form ultrastructurally normal synapses. However, glutamatergic spontaneous synaptic release events are increased, and GABAergic synaptic release events are decreased in CASK-deficient neurons. In contrast to spontaneous neurotransmitter release, evoked release exhibited no major changes. Our data suggest that CASK, the only member of the membrane-associated guanylate kinase protein family that contains a Ca2+/calmodulin-dependent kinase domain, is required for mouse survival and performs a selectively essential function without being in itself required for core activities of neurons, such as membrane excitability, Ca2+-triggered presynaptic release, or postsynaptic receptor functions