Alimentazione, ambiente e malattie cronico-degenerative: nuove metodologie di valutazione del rischio

Introduzione La valutazione del rischio sanitario associato a fattori di interesse nutrizionale e/o tossicologico (risk assessment) rappresenta un ambito di grande interesse per la popolazione generale, la comunità scientifica e gli operatori di sanità pubblica. Tale processo mira a definire adeguate misure ed indicazioni di sicurezza alimentare, ambientale e occupazionale, e favorire un’appropriata comunicazione del rischio ed efficaci interventi di medicina preventiva. Alla valutazione dei rischi sanitari attribuibili ai diversi fattori di tipo chimico e fisico presenti negli alimenti e negli ambienti di vita e di lavoro (‘fattori ambientali’ in senso lato) contribuiscono da un lato i singoli ricercatori attraverso i loro lavori originali di ricerca o meta-analisi, dall’altro gli enti e le istituzioni specificatamente deputati al processo di risk assessment, quali nello specifico per l’Unione Europea la European Food Safety Authority (EFSA), con sede nel nostro Paese a Parma. La valutazione del rischio attribuibile ai fattori ambientali e nutrizionali prevede diverse fasi metodologiche, tre delle quali sono state soggette a profonde innovazioni nel corso degli ultimi anni e sono di seguito brevemente analizzate: 1) l’identificazione e la valutazione metodologica della letteratura epidemiologica; 2) l’analisi ed interpretazione dei risultati di tale letteratura; 3) la formulazione di valutazioni finali condivise, superando eventuali differenze di opinione tra gli esperti. Identificazione e valutazione della letteratura pertinente al risk assessment Non vi è dubbio come ogni processo di valutazione del rischio sanitario debba basarsi in primo luogo sull’identificazione della letteratura scientifica pertinente. A tal fine, è naturalmente necessario effettuare una ricerca bibliografica rigorosa, completa ed infine illustrata in modo ‘trasparente’. In questa prospettiva, la metodologia adottata dai processi di valutazione del rischio sanitario si avvicina molto a quella adottata per le rassegne sistematiche, caratterizzandosi per una scelta il più possibile estensiva delle ‘parole chiave’ per identificare la letteratura di interesse, e per una strategia di ricerca e selezione degli studi facilmente riproducibile da chiunque. Ciò comporta l’uso di archivi bibliografici quali PubMed e la nota banca dati da esso contenuta Medline, EMBASE, Scopus e Web of Science (anche quest’ultimi contenenti Medline), ed eventualmente Google Scholar (in realtà più motore di ricerca che archivio bibliografico in senso proprio). Viene talora utilizzata per il risk assessment anche la letteratura ‘grigia’, ritrovabile però mediante ricerche complesse e non facilmente riproducibili attraverso archivi quali Conference Proceedings Citation Indexes di WoS, ERIC, PsycINFO, CINHAL, ProQuest Dissertations & Theses Global, International Guideline Library, e l’URL http://www.opengrey.eu/. L’appropriatezza dell’uso di tale letteratura grigia è tuttavia controversa, trattandosi di materiale bibliografico talora di limitata qualità e non sottoposto a valutazione ‘tra pari’. Dopo aver identificato gli articoli di interesse, occorre valutarne la pertinenza mediante l’esame del loro testo integrale, ed infine compiere una valutazione della qualità metodologica (critical appraisal o risk of bias assessment). Quest’ultimo processo è estremamente delicato ed influenza in modo sostanziale l’intero processo di valutazione del rischio. Esso prevede la valutazione delle principali distorsioni metodologiche degli studi, quali errori nella stima espositiva, presenza di confondimento, distorsione di selezione e di classificazione degli esiti sanitari, descrizione incompleta dei risultati e improprietà dell’elaborazione statistica. Valutazioni di questo tipo vengono frequentemente effettuate mediante l’uso di ‘griglie’ precodificate (quali il Risk of Bias della Cochrane Collaboration, o l’OHAT del National Toxicologiy Program statunitense). L’uso di tali griglie, tuttavia, non elimina del tutto la soggettività intrinseca del processo valutativo, con inevitabili conseguenze sul giudizio globale dell’evidenza scientifica resa disponibile da tali studi e quindi sui risultati finali del risk assessment, specie qualora ci si intenda basare essenzialmente sugli studi considerati di buona qualità. In questa prospettiva, una valutazione troppo severa delle distorsioni comporta l’eliminazione ingiustificata di studi potenzialmente interessanti (sino ad azzerare in alcuni casi l’intera disponibilità di studi!), compromettendo il processo di risk assessment. Al contrario, un processo di valutazione delle distorsioni troppo blando può portare all’inclusione nel processo valutativo di letteratura di validità incerta o francamente inadeguata, anche in questo caso viziando le valutazioni finali. Metodologia di analisi ed interpretazione dei dati L’analisi dei dati complessivamente generati dalla letteratura scientifica, sia di tipo epidemiologico che tossicologico, rappresenta un passaggio cruciale per il risk assessment. In questo ambito, due sono le metodologie epidemiologico-biostatistiche il cui uso si sta progressivamente diffondendo nell’ambito della sanità pubblica, con effetti benefici anche sul processo di risk assessment. In primo luogo, nel corso degli ultimi anni si è assistito ad un incremento esponenziale dell’uso di metodologie biostatistiche ‘dose-risposta’ nell’ambito del processo di risk assessment e più in generale nella ricerca epidemiologica e nelle rassegne sistematiche. Tali metodologie consistono essenzialmente nella cosiddetta spline regression analysis, di cui oggi è divenuto sempre più frequente l’applicazione non solo agli studi originali ma anche alle meta-analisi, mediante routines messe a punto da statistici quali l’italiano Nicola Orsini (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135359). Tali procedure, il cui codice sorgente è liberamente disponibile per programmi statistici quali R e Stata (https://ideas.repec.org/c/boc/bocode/s458546.html), permettono uno straordinario rafforzamento del processo di risk assessment, in quanto consentono di modellizzare con precisione relazioni complesse quali quelle caratterizzanti gli effetti sanitari dei fattori ambientali e nutrizionali. Tali relazioni, infatti, sono frequentemente non-lineari, caratterizzandosi per curve ad ‘U’ o ‘J’ o di tipologia più complessa, persino nei casi di sostanze cancerogene specie se non genotossiche e certamente nel caso di fattori nutrizionali. La descrizione precisa la rappresentazione grafica di tali relazioni dose-risposta non lineari permette pertanto di identificare le soglie espositive alle quali si verificano effetti carenziali e/o tossici in associazione a specifiche esposizioni ambientali e nutrizionali. Tali informazioni sono di grande rilevanza per il risk assessment in quanto permettono di individuare standards quali il ‘safe level’, l’upper level e il lower level delle esposizioni di interesse. I processi di valutazione del rischio hanno infatti generalmente e arbitrariamente assunto l’esistenza di relazioni lineari tra esposizioni ed effetti sanitari, ignorando la complessità di tali relazioni specie nel caso di fattori aventi sia proprietà nutrizionali che tossicologiche. Pertanto, sulla base di tali erronee assunzioni di linearità, sono state generalmente utilizzate nel risk assessment metodologie biostatistiche quali procedure di regressione logistica o lineare o persino semplici analisi di correlazione. Per quanto riguarda le meta-analisi, l’assunzione aprioristica di relazioni lineari tra esposizioni e relativi effetti sanitari ha portato al diffondersi dell’uso dei forest plots, cioè della rappresentazione grafica del rischio relativo associato alla categoria espositiva più elevata esaminata in ciascun studio rispetto a quella meno elevata, con in aggiunta il calcolo del rischio relativo cumulativo. I limiti di tale metodologia sono evidenti: essa non è infatti in grado di modellizzare le relazioni dose-risposta complesse e non lineari, ed in modo particolare quelle che possono caratterizzare i livelli espositivi intermedi. In secondo luogo, tale approccio è caratterizzato dalla comparazione delle categorie espositive tratte dai diversi studi e generalmente assai diverse tra loro. Tale eterogeneità determina l’impropriatezza delle comparazioni effettuate tra gli studi e dello stesso rischio relativo cumulativo, come evidenziano altresì le profonde differenze tra i risultati generati dalle due metodologie in alcuni specifici contesti di valutazione del rischio (https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/JAHA.116.004210). Una seconda, fondamentale problematica metodologica associata all’analisi dei dati ed all’interpretazione dei risultati è legata all’uso del valore della cosiddetta ‘funzione P’ come indicatore della presenza di effetti ‘causali’, generalmente attraverso la sua dicotomizzazione sulla base delle due soglie tradizionali pari a 0.05 e 0.001. Questo approccio consente l’individuazione in un singolo studio o in una meta-analisi della cosiddetta ‘significatività statistica’ dei risultati ottenuti, cioè dell’erroneità della cosiddetta ‘ipotesi nulla’. Tale metodologia ha sfortunatamente pervaso l’intera ricerca biomedica (nonché altre discipline) da quasi un secolo, da quando cioè nel 1925 lo statistico inglese Ronald Fisher ipotizzò come un valore di P inferiore a 0.05 consentisse di attribuire l’esistenza della cosiddetta ‘significatività’ alle differenze osservate tra singoli sottogruppi nell’ambito di uno studio. Questo approccio ha esercitato gravi effetti sull’analisi e l’interpretazione dei risultati della ricerca scientifica, assegnando in modo erroneo a tale valore di 0.05 la capacità di validare o escludere l’effettiva esistenza di relazioni causali. Intere generazioni di professionisti e ricercatori, specie in ambito sanitario, si sono così formate all’uso di tale criterio ‘convenzionale’ nell’interpretazione dei risultati delle analisi statistiche, col rischio di commettere in tal modo seri errori metodologici quali l’attribuzione di un effettivo ruolo causale alle associazioni ‘statisticamente significative’ (<0.05 e soprattutto <0.001) o l’esclusione di tale nesso di causalità nel caso opposto. L’apprezzabile lavoro di metodologi quale l’epidemiologo statunitense Kenneth Rothman e numerosi altri ricercatori e metodologi, e più recentemente dell’intera Associazione Statistica degli Stati Uniti (https://amstat.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00031305.2016.1154108) ha evidenziato l’impropriatezza delle interpretazioni basate sulla significatività statistica e quindi su soglie prefissate del valore di P. Recentemente, un articolo di Nature (https://www.nature.com/articles/d41586-019-00857-9), sottoscritto da diverse centinaia di ricercatori e prontamente ripreso dalla Società Italina di Igiene nel numero del 13 aprile 2019 di ‘Igienisti-on-line’ (http://www.igienistionline.it/archivio/2019/10.htm), ha ribadito l’importanza di abbandonare l’uso e il concetto della significatività statistica, a favore dell’analisi delle stime di effetto, della loro instabilità statistica (illustrata dagli intervalli di confidenza) e dell’analisi delle distorsioni metodologiche caratterizzanti i singoli studi. Anche nelle procedure di risk assessment, pertanto, l’uso della significatività statistica sta conoscendo una profonda ‘crisi d’identità’, con progressiva diminuzione della sua utilizzazione e della sua validità metodologica, come già da tempo riconosciuto da Enti quali l’EFSA (https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2011.2372). Gestione delle differenze di opinione nel processo di valutazione del rischio I processi di valutazione del rischio sono generalmente effettuati da gruppi di lavoro comprendenti diversi esperti nelle tematiche prese in esame (quali epidemiologia, tossicologia e nutrizione). Tali esperti procedono all’individuazione della letteratura di interesse, all’analisi dei suoi risultati eventualmente anche mediante la conduzione di meta-analisi e la considerazione delle evidenze e plausibilità biologico-tossicologiche accanto a quelle epidemiologiche, ed infine all’individuazione di standard espositivi quali ad esempio average requirement (AR), adequate intake (AI), Tolerable Upper Intake Level (UL) e reference intake range (RI). Può naturalmente accadere che nel processo di risk assessment i membri di un singolo gruppo di lavoro manifestino differenze interpretative e valutative anche marcate sui reali livelli espositivi, carenziali o da eccesso, associabili ad effetti nocivi per la salute umana, e quindi sugli esiti del risk assessment. Esistono al proposito modalità per la gestione e la composizione di tali conflitti d’opinione, che prevedono tra l’altro la formulazione corretta dei quesiti, la formazione progressiva di un consenso tra gli esperti, e la documentazione trasparente e accurata di tale processo e delle aree residue di incertezza. Tecniche di gestione e superamento delle differenze d’opinione di questo tipo sono denominate Expert Knowledge Elicitation, e sono sempre più frequentemente adottate da agenzie quali l’EFSA (https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2014.3734). Tali metodologie, di cui esistono diverse varianti, mirano ad ottenere dagli esperti l’affinamento delle proprie opinioni sulle soglie di rischio, procedendo con sistematici aggiustamenti e riesami al progressivo avvicinamento delle opinioni dei diversi esperti, senza permettere a nessuno di essi di ‘prevaricare’ nel processo decisionale, e al contempo evitando di renderne irrilevante il contributo. Un interessante esempio dell’uso e dell’importanza di tali metodologie nel processo di valutazione del rischio è stato recentemente offerto da EFSA nel formulare la sua opinione sui livelli ottimali dell’assunzione di sodio attraverso la dieta, pubblicata nel settembre 2019 (https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2019.5778)

Some applications of indirect calorimetry to sports medicine

Some applications of indirect calorimetry to sports medicine are discussed and exemplified by case reports. In particular, it is suggested that oxigen consumption can be employed to assess the effects of physical activity on fat-free tissues and that the respiratory quotient may offer some insights into the food habits of athletes

Healthy status and energy balance in pediatrics

During growth, the human body increases in size and changes proportion of various components due to hormones mediators. Nutritional status is the result of introduction, absorption and utilization of the nutrients and it has a new definition in the relationship between nutritional status and healthy status. In this view energy balance, body function and body composition are three entities correlated each other. This mini-review article examines issues and techniques specifically related to a pediatric population in the field of body composition and energy expenditure. It is broadly divided into two sections. The first section discusses body composition measurements underlying principles, advantages, disadvantages and consensus. The second section reviews energy expenditure and physical activity measurement techniques. In conclusion general clinical suggestions are offered regarding pediatric body composition, healthy status and energy balance

Physical activity for the prevention and treatment of metabolic disorders

Metabolic syndrome and its various features 10 (obesity, hypertension, dyslipidemia, diabetes, and nonal- 11 coholic fatty liver disease) are increasing worldwide and 12 constitute a severe risk for the sustainability of the present 13 universal Italian health care system. Lifestyle interventions 14 should be the first therapeutic strategy to prevent/treat 15 metabolic diseases, far before pharmacologic treatment. 16 The role of diet and weight loss has been fully ascertained, 17 whereas the role of physical activity is frequently over- 18 looked both by physicians and by patients. Physical activity 19 has favorable effects on all components of the metabolic 20 syndrome and on the resulting cardiovascular risk, the 21 cornerstone in the development of cardiometabolic dis- 22 eases. The quantity and the frequency of physical activity 23 necessary to produce beneficial effects has not been defined 24 as yet, but brisk walking is considered particularly appro- 25 priate, as it can be practiced by a large number of indi- 26 viduals, without any additional cost, and has a low rate of 27 injury. The effects of exercise and leisure time physical 28 activity extend from prevention to treatment of the various 29 components of the metabolic syndrome, as well as to mood 30 and quality of life. Any effort should be done to favor adherence to protocols of physical activity in the 31 community

A role for bioipendace analisys (BIA)

The measurement of body components is central to the study of body composition in animals and humans. The principle underlying the use of bioimpedance analysis (BIA) for assessing body composition is the relationship between body composition and the water content of the body. Resistance and reactance, the two main determinants of impedance, respond differently at any given frequency to intra-cellular and extra-cellular fluids. Estimation of fat and fat free mass is discussed. Footpad Vs lying position in term of measurement approach as well as accuracy are presented.Using BIA we can measure water content of the body at population level and using specific and appropriate equations we will have the possibility of detecting subjects at risk of overweight and obesity

A new device for measuring resting energy expenditure (REE) in healthy subjects.

Lifestyle change targeted towards increasing daily resting energy expenditure (REE) is one of the cornerstones of obesity treatment. Measurements of energy expenditure and substrate utilization are essential to understanding the metabolic basis of obesity, and the physiological responses to perturbations in habitual food intake. REE is the largest part of human energy expenditure (60-70%) and an increase or decrease in REE would have a large impact on total energy. Accurate and easy-to-use methods for measuring REE are needed, to be applied by clinicians in daily clinical settings to assess the validity of a new instrument to estimate REE in normal weight, healthy adults. METHODS: Ninety-nine subjects (52 females and 47 males) (mean+/-SD, age 38+/-14 years; body mass index (BMI) 23+/-3 kg/m(2)) were tested. REE was assessed using a Sensor Medics Vmax metabolic cart with a ventilated canopy and with the SenseWear armband. Body composition, percentage fat mass (%FM) and percentage fat free mass (%FFM) were assessed by skinfold thickness measurements (SF), bio-electrical impedance analysis (BIA) and air displacement plethysmography (BOD-POD). RESULTS: No significant difference was found among measurements of FFM using the three different techniques. Both SenseWear and Sensor Medics Vmax showed a high correlation, r=0.42 and r=0.40 (p<0.0001) respectively, with BMI. No significant difference was found in mean REE between SenseWear (1540+/-280 kcal/day) and Sensor Medics Vmax (1700+/-330 kcal/day) (p=ns) and the correlation between REE measured by SenseWear and Sensor Medics Vmax was high (r=0.86, p<0.0001). Bland-Altman plot showed no difference in REE determination between SenseWear and Sensor Medics Vmax. %FFM determined by BOD-POD correlated with SenseWear (r=0.42, p<0.0001) as well as Sensor Medics Vmax (r=0.38, p<0.001). CONCLUSION: SF, BIA and BOD-POD provide valid and reliable measurements of FFM. Our results suggest that the SenseWear armband is an acceptable device to accurately measure REE in healthy subjects. Its characteristics have the potential to reduce measurement times and make the SenseWear armband useful for epidemiological studies

Accuracy of eight-polar bioelectrical impedance analysis for the assessment of total and appendicular body composition in peritoneal dialysis patients

Objective: To establish the accuracy of bioelectrical impedance analysis (BIA) for the assessment of total and appendicular body composition in peritoneal dialysis (PD) patients. Design: Cross-sectional study. Setting: University Nephrology Clinic. Subjects: In all, 20 PD patients and 77 healthy controls matched for gender, age and body mass index. Methods: Whole-body fat-free mass (FFM) and appendicular lean tissue mass (LTM) were measured by dual-energy X-ray absorptiometry. Resistance ( R) of arms, trunk and legs was measured by eight-polar BIA at frequencies of 5, 50, 250 and 500 kHz. Whole-body resistance was calculated as the sum of R of arms, trunk and legs. The resistance index ( RI) was calculated as the ratio between squared height and whole-body or segmental R. Results: RI at 500 kHz was the best predictor of FFM, LTMarm and LTMleg in both PD patients and controls. Equations developed on controls overestimated FFM and LTMarm and underestimated LTMleg when applied to PD patients. Specific equations were thus developed for PD patients. Using these equations, the percent root mean-squared errors of the estimate for PD patients vs controls were 5 vs 6% for FFM, 8 vs 8% for LTMarm and 7 vs 8% for LTMleg. Conclusion: Eight-polar BIA offers accurate estimates of total and appendicular body composition in PD patients, provided that population-specific equations are used

Reliability of Multisensor Armband in Estimating Energy Expenditure According to Degree of Obesity

Resting energy expenditure (REE) represents the amount of calories required by the body to maintain vital bodyfunctions. One of the most commonly used methods for estimating REE is indirect calorimetry. Recent studies ondifferent populations have validated a highly innovative instrument, the SenseWear® Armband (SWA), which evaluatestotal energy expenditure and, when used in resting conditions, could also evaluate REE. The purpose of this study wasto determine the agreement of the SWA in assessing REE in obese subjects and, see how this agreement varies withdifferent obesity degree.89 obese subjects (59 women and 30 men), with an age range from 35-65 years and body mass index (BMI)34.5 4.5 kg/m2 were studied. REE was measured by IC Sensor Medics Vmax (SM-29N) and by SWA. Fat mass(FM) and fat-free mass (FFM) was determined by anthropometry and bio-impedance measurements. No statisticaldifference was found between REE measured by SWA (1693±276) and REE measured by SM-29N (1627±293). Thetwo methods showed similar assessments (r=0.8, p 35 kg/m2), the agreement decreases (r =0.6 p 35