Complexos de metais de transição com hidrazida do ibuprofeno : síntese, caracterização e ensaios biológicos

Orientador: Pedro Paulo CorbiDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: Devido a importância de complexos metálicos na medicina, como cisplatina (e seus derivados), sulfadiazina de prata e auranofina, novos compostos de coordenação tem sido estudados como potenciais candidatos a fármacos para aplicação na clínica médica. O desenvolvimento de um câncer pode estar intimamente ligado a processos inflamatórios. Existem estudos que sugerem que a ingestão regular de ibuprofeno e outros anti-inflamatórios não esteroidais protege contra o surgimento e crescimento de diversos tipos de câncer. Além disso, muitas moléculas que contém a função hidrazida tem mostrado um amplo espectro farmacológico, incluindo atividades antimicrobianas e antitumorais. Hidrazidas também são capazes de interagir com proteínas carreadoras que melhoram o perfil toxicológico e a seletividade frente a células tumorais. Complexos de paládio(II) e platina(II) com uma hidrazida derivada do ibuprofeno (HIB) foram sintetizados e caracterizados por um conjunto de análises químicas e espectroscópicas. Os resultados das análises elementar e térmica, bem como dos estudos por espectrometria de massas (ESI-QTOF-MS), confirmaram as composições na razão 1:2:2 metal/HIB/cloreto. A estrutura cristalina do complexo de paládio(II) foi determinada por difratometria de raios X de monocristal. Este complexo apresenta a fórmula mínima [PdCl2(HIB)2] com o ligante HIB coordenado ao íon metálico pelo grupo amina. Cálculos por DFT (Density Functional Theory) foram aplicados para que fosse possível sugerir a estrutura do complexo de Pt(II). As análises por ressonância magnética nuclear e espectroscopia no infravermelho reforçam que a coordenação observada na estrutura cristalina e calculada por DFT estão corretas. Ensaios de atividade antiproliferativa frente a células tumorais e não-tumorais e ensaios de inibição bacteriana foram realizados para avaliar a atividade biológica dos complexos obtidos. O complexo de Pd(II) mostrou-se ativo para a linhagem de câncer de ovário OVCAR-03 com boa seletividade. O complexo de Pt(II) não se mostrou ativo. Nenhum dos complexos foi ativo sobre as cepas bacterianas testadas. Também foram aplicadas técnicas de fluorescência e dicroísmo circular para avaliar a interação dos compostos com DNA, sendo que o complexo de Pd(II) foi o único capaz de interagir com DNA. Estes resultados sugerem que o DNA é um alvo biológico para o complexo de Pd(II)Abstract: Given the importance of metal-based drugs such as cisplatin (and their derivatives), silver sulfadiazine and auranofin, novel metal complexes have been studied as promising drug candidates and are attracting attention in modern clinical medicine. Cancer developing can be closely related to inflammatory processes. There are studies suggesting that the regular intake of ibuprofen and other non-steroidal anti-inflammatory drugs protect against the development of several types of cancer. Also, many molecules containing the hydrazide moiety have shown to have broad pharmacological activities, including antimicrobial and antitumor ones. These kind of compounds are known to interact with carrier proteins to improve their antitumor selectivity and toxicity profile and can also act as DNA modifying agents. Palladium(II) and platinum(II) complexes with a hydrazide derivative of ibuprofen (HIB), were synthesized and characterized chemically and spectroscopically Elemental and TGA/DTA analyses as well as ESI-QTOF-MS analysis for both complexes confirmed a 1:2:2 metal/HIB/Cl- ratio. The crystal structure of the palladium(II) complex was obtained and refined by single-crystal X-ray diffractometry, presenting a minimal formula of [PdCl2(HIB)2] with HIB coordinating to the metal ion by the amine moiety. Density Functional Theory (DFT) calculations were also performed to propose the structure of the Pt(II) complex. Nuclear magnetic resonance and infrared spectroscopies reinforces the coordination observed in the crystal structure and DFT calculations. Antiproliferative and antibacterial assays in vitro were performed to evaluate the activity of the complexes obtained. The Pd(II) complex was active in vitro against the OVCAR-03 ovarian cancer cell line, with good selectivity. The Pt(II) complex showed no biological activity. Fluorescence and circular dichroism spectroscopic techniques were used to evaluate the interaction of the compounds with DNA. Only the Pd(II) complex was able to interact with this biomolecule, which suggests that DNA is a target for this compoundMestradoQuimica InorganicaMestre em Química130967/2016-5CNP

Synthesis, crystallographic studies, molecular modeling and in vitro biological studies of silver(I) complexes with aminoadamantane ligands

Silver(I) complexes with amantadine (atd) and memantine (mtn) were synthesized and characterized. Elemental, thermogravimetric and mass spectrometric analyses indicated a 1:2 metal/ligand ratio, with the molecular composition AgC20H34N2 center dot NO3 for Ag-atd and AgC24H42N2 center dot NO3 center dot H2O for Ag-mtn. The crystal structures of the silver(I) complexes were determined by single crystal X-ray diffractometric studies and show the coordination of amantadine and memantine to the Ag(I) ion by the nitrogen atom of the NH2 group. The spectral analysis by infrared and H-1, C-13 and {N-15, H-1} nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopies confirmed the coordination sites of the ligands to the silver ions. Computational studies revealed modes of vibration and bond lengths similar to those found experimentally. The in vitro antibacterial activity assays showed that amantadine is not active over the tested strains while memantine showed a low activity against Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. On the other hand, the complexes had a pronounced antibacterial activity over the same strains with minimum inhibitory concentration (MIC) values in the micromolar range. Biophysical assays based on fluorescence spectroscopy indicated that the silver(I) complexes interact weakly with bovine serum albumin, while agarose gel electrophoresis and competitive binding experiments revealed that the compounds interact with DNA by non-covalent interactions.173CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO - CNPQCOORDENAÇÃO DE APERFEIÇOAMENTO DE PESSOAL DE NÍVEL SUPERIOR - CAPESFUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP407012/2018-4; 164658/20181Sem informação2013/22127-2; 2014/50906-9; 2015/20882-3; 2017/25995-6; 2018/12062-4; 2018/12590-

A silver complex with cycloserine: synthesis, spectroscopic characterization, crystal structure and in vitro biological studies

FAPESP - FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULOCAPES - COORDENAÇÃO DE APERFEIÇOAMENTO DE PESSOAL DE NÍVEL SUPERIORCNPQ - CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICOSynthesis, characterization and biological activities of a silver(I) complex with cycloserine (AgCIC) are presented. Elemental, thermal and mass spectrometric analyses permitted proposing the minimal formula AgC3H5N2O2. The structure of the AgCIC complex3617191726FAPESP - FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULOCAPES - COORDENAÇÃO DE APERFEIÇOAMENTO DE PESSOAL DE NÍVEL SUPERIORCNPQ - CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICOFAPESP - FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULOCAPES - COORDENAÇÃO DE APERFEIÇOAMENTO DE PESSOAL DE NÍVEL SUPERIORCNPQ - CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO2015/25114‐42015/09833‐0sem informação442123/2014‐0This study was supported by grants from Brazilian Agencies FAPESP (São Paulo State Research Council, grants #2015/25114‐4 and #2015/09833‐0), CAPES (Coordination for the Improvement of Higher Level Personnel) and CNPq (National Council for Scientific an