Tertiary alkylamines as nucleophiles in substitution reactions at heteroaromatic halide during the synthesis of the highly potent pirinixic acid derivative 2-(4-chloro-6-(2,3-dimethylphenylamino)pyrimidin-2-ylthio)octanoic acid (YS-121)

YS-121 [2-(4-chloro-6-(2,3-dimethylphenylamino)pyrimidin-2-ylthio)octanoic acid] is the result of target-oriented structural derivatization of pirinixic acid. It is a potent dual PPARα/γ-agonist, as well as a potent dual 5-LO/mPGES-1-inhibitor. Additionally, recent studies showed an anti-inflammatory efficacy in vivo. Because of its interference with many targets, YS-121 is a promising drug candidate for the treatment of inflammatory diseases. Ongoing preclinical studies will thus necessitate huge amounts of YS-121. To cope with those requirements, we have optimized the synthesis of YS-121. Surprisingly, we isolated and characterized byproducts during the resulting from nucleophilic aromatic substitution reactions by different tertiary alkylamines at a heteroaromatic halide. These amines should actually serve as assisting bases, because of their low nucleophilicity. This astonishing fact was not described in former publications concerning that type of reaction and, therefore, might be useful for further reaction improvement in general. Furthermore, we could develop a proposal for the mechanism of that byproduct formation

Johanniskraut - von Inhaltsstoffen und anderen Unwägbarkeiten

Die Depression gehört zu den häufigsten Volkskrankheiten. Derzeit sind rund vier Millionen Deutsche an einer behandlungsbedürftigen Depression erkrankt. Die Erkrankung verläuft typischerweise in Form von Episoden, die Wochen bis Monate, manchmal auch Jahre anhalten können. Wenn die Erkrankung unbehandelt bleibt, kann sie wiederkehren und einen chronischen Verlauf nehmen. Rund 75 Prozent der Betroffenen erleiden nach einer Ersterkrankung innerhalb von fünf Jahren mindestens eine neue depressive Phase. Zudem werden mit steigender Episodenzahl die episodenfreien Zwischenzeiten immer kürzer. Es gilt heute als unstrittig, dass mehr als die Hälfte aller Depressionen nicht diagnostiziert und allenfalls ein Fünftel adäquat behandelt werden. Das verursacht nicht nur enorme Kosten für die Volkswirtschaft, sondern ist für die Betroffenen auch mit erheblichem Leid und Lebensgefahr verbunden

Funkuhrtechnik und Funkuhrentwicklung

In Deutschland ist die Physikalisch Technische Bundesanstalt (PTB) in Braunschweig für die Verbreitung der gesetzlichen Zeit verantwortlich (Zeitgesetz). Für dieses Zeitgesetz wurde die Installation des Zeitsignalund Normalfrequenzsenders DCF77 notwendig. Erste Testaussendungen gab es 1956, offizieller Sendebeginn war der 1.Januar 1959. Seit dem 1. September 1970 werden Normalfrequenz (77,5 kHz Träger) und Zeitmarken gesendet, das heißt definierte Absenkung des Trägers zu Beginn jeder Sekunde = Sekundenmarke und keine Absenkung in der 59. Sekunde = Minutenmarke. Damit war die Übertragung einer kodierten Zeitinformation geschaffen. Die Empfänger waren industrielle Funkuhren mit getrennter Antenne und einem industriellen Gehäuse (19 “Einschub). Der Empfang war allerdings nur mit abgesetzter Antenne und an einem geeigneten Standort möglich. Der Wunsch nach einer „Gebrauchsfunkuhr “ war mit der Forderung verbunden, Antenne, Empfänger und Anzeige komplett in einem Gehäuse unterzubringen. Außerdem mußte diese Uhr an einem beliebigen Ort aufgestellt werden können. Nebenbedingungen waren vollautomatische Zeigereinstellung, möglichst schnelle Positionierung der Zeiger (mehrere Antriebsmotoren erforderlich)und fehlerkorrigierende Maßnahmen. Dies war 1986 der Ausgangspunkt für ein Verbundprojekt des Instituts mit der Uhrenindustrie. Das Ziel war eine vollautomatische Funkuhr (automatische Zeigerdetektion) einschließlich Antenne, die in das handelsübliche Uhrgehäuse passen sollte. Das Projekt wurde erfolgreich abgeschlossen, und es standen ein Prototyp und die entsprechenden integrierten Empfänger- und Auswerteschaltungen zur Verfügung

Targeted infection of HIV-1 Env expressing cells by HIV(CD4/CXCR4) vectors reveals a potential new rationale for HIV-1 mediated down-modulation of CD4

BACKGROUND: Efficient targeted gene transfer and cell type specific transgene expression are important for the safe and effective expression of transgenes in vivo. Enveloped viral vectors allow insertion of exogenous membrane proteins into their envelopes, which could potentially aid in the targeted transduction of specific cell types. Our goal was to specifically target cells that express the T cell tropic HIV-1 envelope protein (Env) using the highly specific interaction of Env with its cellular receptor (CD4) inserted into the envelope of an HIV-1-based viral vector. RESULTS: To generate HIV-1-based vectors carrying the CD4 molecule in their envelope, the CD4 ectodomain was fused to diverse membrane anchors and inserted together with the HIV-1 coreceptor CXCR4 into the envelopes of HIV-1 vector particles. Independent of the type of CD4 anchor, all chimeric CD4 proteins inserted into HIV-1 vector envelopes and the resultant HIV(CD4/CXCR4) particles were able to selectively confer neomycin resistance to cells expressing the fusogenic T cell tropic HIV-1 Env protein. Unexpectedly, in the absence of Env on the target cells, all vector particles carrying the CD4 ectodomain anchored in their envelope adhered to various cell types without infecting these cells. This cell adhesion was very avid. It was independent of the presence of Env on the target cell, the type of CD4 anchor or the presence of CXCR4 on the particle. In mixed cell populations with defined ratios of Env(+)/Env(- )cells, the targeted transduction of Env(+ )cells by HIV(CD4/CXCR4) particles was diminished in proportion to the number of Env(- )cells. CONCLUSION: Vector diversion caused by a strong, non-selective cell binding of CD4(+)-vector particles effectively prevents the targeted transduction of HIV-1 Env expressing cells in mixed cell populations. This Env-independent cell adhesion severely limits the effective use of targeted HIV(CD4/CXCR4) vectors designed to interfere with HIV-1 replication in vivo. Importantly, the existence of this newly described and remarkably strong CD4-dependent cell adhesion suggests that the multiple viral efforts to reduce CD4 cell surface expression may, in part, be to prevent cell adhesion to non-target cells and thereby to increase the infectivity of viral progeny. Preventing CD4 down-modulation by HIV-1 might be an effective component of a multi-faceted antiviral strategy

SQUIRRELnovo : de novo design of a PPARalpha agonist by bioisosteric replacement

Shape complementarity is a compulsory condition for molecular recognition. In our 3D ligand-based virtual screening approach called SQUIRREL, we combine shape-based rigid body alignment with fuzzy pharmacophore scoring. Retrospective validation studies demonstrate the superiority of methods which combine both shape and pharmacophore information on the family of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs). We demonstrate the real-life applicability of SQUIRREL by a prospective virtual screening study, where a potent PPARalpha agonist with an EC50 of 44 nM and 100-fold selectivity against PPARgamma has been identified..

Investigations on the Effects of Different Calcium Supply Exceeding the Requirements on Mineral Serum Concentrations and Bone Metabolism in Young Warmblood Stallions

Since mineral supplements for horses commonly contain macro minerals, although the requirement for such is usually covered by roughage-based diets, the aim of this study was to investigate the effects of different dietary calcium levels on mineral serum concentrations and bone metabolism. The trial was conducted in 30 young warmblood stallions (2–3 years) that were divided into two groups for a five-month feeding trial. The groups were fed a hay- and oat-based diet and were either supplied with high (Ca-High) or moderate (Ca-Moderate) calcium excess. While in Ca-High calcium supply was about 2–2.5-fold of the requirement, in Ca-Moderate calcium requirements were slightly surpassed (1.5–1.6-fold). In order to monitor the effects of the different calcium supply, blood samples were taken during the trial and analysed for levels of macro and trace elements as well as concentrations of two bone markers. In Ca-Moderate a trend towards higher phosphorus serum levels compared to Ca-High was observed which was significant at the end of the trial (p = 0.0002). Furthermore, results showed no influence of the diet on bone markers. Results support the idea that forage-based rations for horses do not necessarily have to be supplemented with macro minerals but with trace elements

Wie sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe uns vor Krankheiten schützen : von molekularen Wirkmechanismen zu neuen Medikamenten

Wirkungen von Heilpflanzen, Gewürzen, Tees und Lebensmitteln werden in der Naturheilkunde seit der Antike genutzt. Pharmakologisch wirksam sind in der Regel nur die sekundären Pflanzeninhaltsstoffe. Diese in den oft aus vielen Bestandteilen zusammengesetzten Naturstoffen aufzuspüren und ihren molekularbiologischen Wirkungsmechanismus im Körper aufzuklären, ist das Ziel eines Forschungsnetzwerks am Frankfurter ZAFES (Zentrum für Arzneimittelforschung, -Entwicklung und -Sicherheit). So konnten Pharmazeuten und Kliniker gemeinsam herausfinden, wie ein Bestandteil des Rotweins, das Resveratrol, vor Darmkrebs schützt. Die Inhaltsstoffe von Salbei und Rosmarin bieten vielversprechende Ausgangspunkte für neue Medikamente gegen Altersdiabetes. Weihrauch, Myrte und Johanniskraut enthalten Wirkstoffe, die Schlüsselenzyme für Entzündungsreaktionen – etwa bei rheumatischen Beschwerden – hemmen