Direct C2-H alkylation of indoles driven by the photochemical activity of halogen-bonded complexes

A light-driven metal-free protocol for the synthesis of sulfone-containing indoles under mild conditions is reported. Specifically, the process is driven by the photochemical activity of halogen-bonded complexes formed upon complexation of a sacrificial donor, namely 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), with α-iodosulfones. The reaction provides a variety of densely functionalized products in good yields (up to 96% yield). Mechanistic investigations are reported. These studies provide convincing evidences for the photochemical formation of reactive open-shell species

A systematic study on Paclitaxel prodrugs synthesis: novel tools for bio-responsive nanoparticles preparation

Il cancro è una patologia estremamente complessa ed eterogenea. Ogni neoplasia richiede un approccio differente e personalizzato, ed i trattamenti convenzionali presentano numerose limitazioni, fra cui scarsa selettività con conseguente tossicità sistemica e insorgenza di fenomeni di resistenza. Al fine di superare tali limiti, la ricerca oncologica ha dato grande impulso allo sviluppo di terapie combinate che agiscano sinergicamente. In particolare, la terapia fotodinamica rappresenta un approccio innovativo che, in combinazione con farmaci chemioterapici, ha dimostrato di ridurre l’incidenza di resistenza farmacologica e di aumentare l’efficacia terapeutica. Al fine di controllare e migliorare la biodisponibilità di più agenti terapeutici somministrati insieme, si ricorrere alla progettazione e realizzazione di specifici nanosistemi biocompatibili e biodegradabili. Sulla base di queste premesse, questo progetto di tesi ha riguardato la preparazione e caratterizzazione di cinque dimeri farmacologicamente inattivi di un chemioterapico, il paclitaxel (PTX), caratterizzati dalla presenza di diversi linker che, nelle condizioni redox dell’ambiente tumorale, vengono scissi e liberano il PTX. In seguito, tramite nanoprecipitazione sono stati preparati due diversi nanosistemi: Dim5_IR780@HSA: a base di albumina umana (HSA) contenente un dimero, in combinazione con un fotosensibilizzante, IR780, per il trattamento bimodale foto- e chemioterapico del tumore e Dim12@NPs: contenente un dimero del PTX, con una porzione altamente selettiva nei confronti dell’HSA endogena, Evans Blue troncata (tEB), e che, in vivo, forma dei nanocomplessi stabili con la proteina. In particolare, Dim5_IR780@HSA ha dimostrato la capacità di sviluppare ROS in seguito ad irraggiamento luminoso e di rilasciare gradualmente nel tempo il farmaco attivo in condizioni ossidanti. Mentre, Dim12@NPs, in vitro, si lega efficacemente all’HSA, sviluppando dei nanocomplessi stabili nel tempo

In Celiac Disease Patients the In Vivo Challenge with the Diploid Triticum monococcum Elicits a Reduced Immune Response Compared to Hexaploid Wheat

Gluten from the diploid wheat Triticum monococcum (TM) has low content of immunostimulatory sequences and a high gastro-intestinal digestibility. We analysed gluten-reactive T cells elicited by diploid and hexaploid (Triticum aestivum-TA) wheat in celiac disease (CD) patients upon a brief oral challenge

Generation of Adducts of 4-Hydroxy-2-nonenal with Heat Shock 60 kDa Protein 1 in Human Promyelocytic HL-60 and Monocytic THP-1 Cell Lines

Heat shock 60 kDa protein 1 (HSP60) is a chaperone and stress response protein responsible for protein folding and delivery of endogenous peptides to antigen-presenting cells and also a target of autoimmunity implicated in the pathogenesis of atherosclerosis. By two-dimensional electrophoresis and mass spectrometry, we found that exposure of human promyelocytic HL-60 cells to a nontoxic concentration (10 μM) of 4-hydroxy-2-nonenal (HNE) yielded a HSP60 modified with HNE. We also detected adducts of HNE with putative uncharacterized protein CXorf49, the product of an open reading frame identified in various cell and tissue proteomes. Moreover, exposure of human monocytic THP-1 cells differentiated with phorbol 12-myristate 13-acetate to 10 μM HNE, and to light density lipoprotein modified with HNE (HNE-LDL) or by copper-catalyzed oxidation (oxLDL), but not to native LDL, stimulated the formation of HNE adducts with HSP60, as detected by immunoprecipitation and western blot, well over basal levels. The identification of HNE-HSP60 adducts outlines a framework of mutually reinforcing interactions between endothelial cell stressors, like oxLDL and HSP60, whose possible outcomes, such as the amplification of endothelial dysfunction, the spreading of lipoxidative damage to other proteins, such as CXorf49, the activation of antigen-presenting cells, and the breaking of tolerance to HSP60 are discussed