Efficient methods for synthesis of florol and its derivatives

The paper describes and compares the two methods of synthesis of florol (1) (4-methyl-2-(2-methylpropyl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol) by the Prins reaction. The first method involves the reaction for obtaining 1 in methylene chloride as solvent at 60°C. The second method applies the preparation of florol (1) and other tetrahydrofuran derivatives in solvent-free conditions in room temperature

Evidence that platelet-derived microvesicles may transfer platelet-specific immunoreactive antigens to the surface of endothelial cells and CD34^+ hematopoietic stem/progenitor cells : implication for the pathogenesis of immune thrombocytopenias

The pathogenesis and tissue damage that accompanies destruction of platelets in immune thrombocytopenias (IT) is still not understood very well and in addition to platelets, other cells (e.g. endothelial cells, CD34+ hematopoietic stem/progenitors) may also become affected. Based on our previous work that platelet antigens (e.g., CD41) may be transferred by platelet-derived microvesicles (PMV) to the surface of other cells, we asked if platelet derived-antigens, especially those that are involved in the formation of anti-platelet antibodies in IT (e.g., against antigen HPA 1 a) could be also transferred by similar mechanism. To address this issue normal human CD34+ cells, human umbilical vein-endothelial cells (HUVEC) and monocytic cell line THP-1 were incubated with PMV derived from HPA1a+ donors. We noticed that the HPA1a antigen is highly expressed on PMV-derived from the HPAla positive platelets and is transferred in PMV-dependent manner to the surface of CD34+ cells, HUVEC and monocytic THP-1 cells. These cells covered with HPA1a positive PMV but not by PMV derived from HPAla negative platelets reacted with anti-HPA1a antibodies derived from the alloimmunized pregnant women. More importantly, human hematopoietic cells that were preincubated with HPA1a+ PMV and subsequently exposed to anti-HPA 1 a serum and human NK cells, become subject to elimination by antibody dependent cell cytotoxicity ADCC. Thus, we postulate that PMV-dependent transfer of antigens may playing an important role in "expanding" the population of target cells that may be affected by anti-platelet antibodies and explain several pathologies that accompany IT (e.g. damage of endothelium, cytopenias)

Evidence that platelet-derived microvesicles may transfer platelet-specific immunoreactive antigens to the surface of endothelial cells and CD34+ hematopoietic stem/ progenitor cells--implication for the pathogenesis of immune thrombocytopenias.

The pathogenesis and tissue damage that accompanies destruction of platelets in immune thrombocytopenias (IT) is still not understood very well and in addition to platelets, other cells (e.g. endothelial cells, CD34+ hematopoietic stem/progenitors) may also become affected. Based on our previous work that platelet antigens (e.g., CD41) may be transferred by platelet-derived microvesicles (PMV) to the surface of other cells, we asked if platelet derived-antigens, especially those that are involved in the formation of anti-platelet antibodies in IT (e.g., against antigen HPA 1 a) could be also transferred by similar mechanism. To address this issue normal human CD34+ cells, human umbilical vein-endothelial cells (HUVEC) and monocytic cell line THP-1 were incubated with PMV derived from HPA1a+ donors. We noticed that the HPA1a antigen is highly expressed on PMV-derived from the HPAla positive platelets and is transferred in PMV-dependent manner to the surface of CD34+ cells, HUVEC and monocytic THP-1 cells. These cells covered with HPA1a positive PMV but not by PMV derived from HPAla negative platelets reacted with anti-HPA1a antibodies derived from the alloimmunized pregnant women. More importantly, human hematopoietic cells that were preincubated with HPA1a+ PMV and subsequently exposed to anti-HPA 1 a serum and human NK cells, become subject to elimination by antibody dependent cell cytotoxicity ADCC. Thus, we postulate that PMV-dependent transfer of antigens may playing an important role in "expanding" the population of target cells that may be affected by anti-platelet antibodies and explain several pathologies that accompany IT (e.g. damage of endothelium, cytopenias)

Nesfatin-1 : a new hormone in the control of food intake and the mechanism of damage and protection of gastric mucosa

Nesfatyna 1 jest 82-aminokwasowym peptydem powstałym w wyniku potranslacyjnej hydrolizy N-końcowego fragmentu innego białka nucleobindin2 (NUCB2), będącego prekursorem dla nesfatyny 1 o rozpoznanej i ustalonej sekwencji aminokwasów, występującej powszechnie wśród ssaków. Interesujący jest fakt, że genową ekspresję peptydowego układu NUCB2/nesfatyna 1 zaobserwowano w przewodzie pokarmowym gryzoni, zwłaszcza w błonie śluzowej szczurzego żołądka, szczególnie w bliskiej lokalizacji komórek neuroendokrynnych części trzonowej odpowiedzialnych m.in. za uwalnianie greliny. Pierwotnie wykryto, że NUCB2 i nesfatyna 1 podawane do komór bocznych mózgu hamują przyjmowanie pokarmu w fazie nocnej u szczurów i że efekt ten jest połączony ze zmniejszeniem masy ciała tych zwierząt, co sugeruje, że nesfatyna 1 jest peptydem anoreksygenicznym, hamującym apetyt. Dalsze badania nad fizjologicznym znaczeniem nesfatyny 1 dowodzą, że podobnie jak w przypadku innych hormonów pobudzających apetyt (np. grelina) czy hamujących apetyt (np. leptyna), peptyd ten odznacza się właściwościami gastroprotekcyjnymi i chroni błonę śluzową żołądka przed uszkodzeniami indukowanymi przez czynniki korozyjne oraz mikrokrwawienia wywoływane przez stres. W ten gastroprotekcyjny mechanizm działania nesfatyny 1 zaangażowane są układy endogennych prostaglandyn (PG) uwalnianych na drodze aktywacji cyklooksygenaz (COX) - COX-1 i COX-2 - oraz tlenku azotu (NO) produkowanego przez enzymy syntaz NO, odpowiedzialne za wzrost żołądkowego przepływu krwi, któremu towarzyszy wzrost stężenia nesfatyny 1 w osoczu. Podsumowując - endogenne PG i NO są mediatorami gastroprotekcji i przekrwienia obserwowanego w błonie śluzowej żołądka szczurów pod wpływem nesfatyny 1. Dlatego autorzy sądzą, że dalsze badania, zwłaszcza kliniczne, mające na celu poznanie mechanizmu działania i wyjaśnienie roli nesfatyny 1 w przewodzie pokarmowym powinny rzucić nieco więcej światła na problem potencjalnego terapeutycznego wykorzystania tego peptydu w zapobieganiu uszkodzeniom żołądka, w tym mikrokrwawieniom żołądkowym u ludzi.Nesfatin-1 is an 82-amino-acid peptide derived from posttranslational processing of the N-terminal fragment of nucleobindin 2 (NUCB2), a protein precursor for nesfatin-1, which is highly conserved across mammalian species. The expression of NUCB2/nesfatin-1 has been detected in the stomach, most prominently within ghrelin cells of the rat gastric oxyntic mucosa. The first biological action ascribed to NUCB2 and nesfatin-1 was the reduction of dark-phase food intake with a concomitant reduction in body weight gain when these peptides were injected intracerebroventricularly, suggesting their anorexigenic action in rodents. Studies on the potential physiological importance of nesfatin-1 have shown that nesfatin1, similarly as for other appetite peptides such as ghrelin and leptin studied before, exerts protective activity against gastric mucosal lesions induced by topical damaging agents and seems to be also effective against those caused by stress. This gastroprotective action of exogenous nesfatin-1 may involve the activation of PG/COX and NO/NOS systems, resulting in an increase in gastric blood flow accompanied by a rise in plasma nesfatin-1 levels. Thus, it is concluded that 1) endogenous PG and NO may mediate the nesfatin-1- induced gastroprotection in the rat stomach, and 2) clinical studies regarding the potential benefit of nesfatin-1 observed in animals should shed more light on the efficacy of this peptide to prevent gastric disorders including the formation of gastric microbleeding in humans

Natural development of Barrett’s oesophagus and adenocarcinoma in experimental models of gastroesophageal reflux disease

Wstęp: Do rozwoju choroby refluksowej (gastroesophageal reflux disease - GERD) dochodzi w momencie zaburzenia równowagi pomiędzy czynnikami drażniącymi reflu ksatu a czynnikami ochraniającymi błonę śluzową przełyku. Przewlekły stan zapalny przełyku może doprowadzać do poważnych powikłań w postaci metaplazji Barretta i w konsekwencji rozwoju raka przełyku. W ostatnich latach stwierdza się coraz częstsze występowanie refluksu jelitowo-żołądkowego powikłanego rozwojem gruczolakoraka przełyku, zwłaszcza w krajach o wysokim rozwoju cywilizacyjnym. Cel: Podjęcie próby stworzenia przewlekłych modeli refluksu przełykowego, które naśladują tę patologię u człowieka, w celu badania mechanizmu powstawania uszkodzeń przełykowych, ich porównanie oraz ocena przydatności do prowadzenia badań nad wieloetapowym procesem nowotworzenia bez za stosowania egzogennych kancerogenów. Stworzenie modelu przewlekłego zapalenia przełyku mogłoby się przyczynić do opracowania skutecznych metod zapobiegania i leczenia tych zmian. Materiał i metody: W badaniach wykorzystano grupę 90 szczurów rasy Wistar płci mieszanej. Eksperyment przeprowadzono w trzech zasadniczych grupach badawczych, w których wykonano: A - połączenia przełykowo-dwunastnicze bok przełyku do boku dwunastnicy, B - połączenie przełykowo-dwunastnicze koniec przełyku do boku dwunastnicy i C - połączenie przełykowo-dwunastnicze koniec przełyku do boku dwunastnicy wraz z całkowitą resekcją żołądka. Dwa pierwsze typy operacji (grupy A, B) charakteryzował refluks treści mieszanej dwunastniczo-żołądkowej, a w trzecim typie zabiegu (grupa C) uzyskano refluks treści wyłącznie alkalicznej do przełyku. Wyniki: We wszystkich trzech grupach zoperowanych zwierząt po 1-3 mies. od zabiegu obserwowano zmiany morfologiczne struktury przełyku w postaci pogrubienia błony śluzowej przełyku, nadżerek i owrzodzeń, które były wyraźnie widoczne już podczas oceny makroskopowej. W badaniu mikroskopowym u większości zwierząt stwierdzono przewlekły stan zapalny, metaplazję Barretta oraz gruczolakoraka przełyku. Wnioski: Wykonane modele doświadczalnego refleksu jelitowo-żołądkowo-przełykowego cechuje duża powtarzalność obserwacji, znikoma śmiertelność zwierząt, a uzyskane w ten sposób zmiany morfologiczne naśladują kliniczny charakter choroby. Zmiany te powstają wyłącznie na drodze naturalnego rozwoju, bez interwencji farmakologicznej w postaci np. podawania substancji kancerogennych. Opracowane modele pozwalają na systematyczne prowadzenie badań w stosunkowo długim czasie, co umożliwia poznanie patogenezy uszkodzenia przełyku, mechanizmów kancerogenezy w przebiegu GERD oraz ewentualnych sposobów zapobiegania rakowi przełyku na podłożu metaplazji Barretta.Introduction: Development of gastroesophageal reflux disease (GERD) takes place when the balance between irritant and protecting mucous membrane mechanisms is impaired. The chronic inflammation of the oesophagus results in serious complications including Barrett’s metaplasia progression into esophageal adenocarcinoma. In the last few years the incidence of chronic gastroesophageal reflux disease has been increasing, especially in highly developed countries, and this chronic disease may result in the development of oesophageal adenocarcinoma, which is also observed with increased frequency. Aim: Creation and comparison of chronic gastroesophageal reflux disease models, as well as estimation of their suitability for the investigation of the process of natural carcinogenesis in the oesophagus. Material and methods: Ninety Wistar rats were used for the study on development of chronic oesophageal inflammation. Three major groups, A - side to side anastomosis, B – side to end anastomosis and C - side to end anastomosis with total gastrectomy, were selected. In each group a different operation technique was performed to induce chronic oesophageal reflux. Groups A and B were characterized by mixed gastroduodenal reflux while group C included animals with only alkaline reflux. Results: In all three experimental models of GERD the morphological changes of the oesophageal mucosa were observed by gross inspection starting 1 month after the surgery. Under microscopic investigation chronic inflammation of the oesophageal mucosa progressing to Barrett’s metaplasia and in some cases to cancer was also confirmed. Conclusions: All experimental animal models developed due to GERD are highly reproducible and exhibit low mortality Macroscopic and microscopic assessment of oesophageal inflammation that developed in response to experimental reflux confirmed that these models are suitable and useful for determination of the pathogenesis of Barrett’s related oesophageal cancer

Solvent-free microwave-assisted synthesis of aripiprazole

Aripiprazole is a widely used antipsychotic approved by the FDA (Food and Drug Administration) in 2002. Methods for preparation of aripiprazole mainly involve the use of expensive and toxic solvents, and the reaction time can be even several hours long. Our method allows to obtain aripiprazole with a yield of approximately 70–80% over just a few minutes using solvent-free conditions in the presence of PTC (Phase Transfer Catalysts) and microwave radiation