APPROCHES DE SYNTHESE BIOMIMETIQUE D'ALCALOIDES APPARTENANT A LA FAMILLE DES MANZAMINES (LES HALICYCLAMINES)

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SYNTHESE D'ALCALOIDES CYTOTOXIQUES ISOLES D'EPONGES MARINES PAR MACROCYCLISATION BIOMIMETIQUE (SYNTHESE TOTALE DE L'HALICLAMINE A ET APPROCHE DE SYNTHESE DE L'HALITULIN)

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Approche des synthèses de la saraïne A et de la misénine, alcaloïdes marins extraits de l'éponge reniera saraï, à partir d'une hypothèse biogénétique commune

Résumé françaisRésumé anglaisORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Produits naturels terpenoïdes dérivés d'acylphloroglucinols (travaux exploratoires en vue de la synthèse du xanthochymol et de ses analogues)

Le xaothochymol et les guttiférones E et F sont des acylphloroglucinols polyisoprénylés d'intérêt biologique (inhibition du désassemblage des microtubules). Un projet de synthèse totale de ces molécules actives basé sur l'étude des hypothèses de biogenèse a été lancé par notre équipe. L'étude d'une synthèse de type biomimétique a été réalisée dans un premier temps. Des études concernant la préparation du benzoylphloroglucinol ont d'abord été effectuées. Des réactions de prénylation dans des conditions douces, basées sur l'utilisation de sels de sulfonium, ont été ensuite mises au point. Des substitutions électrophiles aromatiques originales ont pu être développées. Dans un deuxième temps, des études en vue de la construction du système bicyclique ponté ont permis l'obtention de plusieurs intermédiaires diversement prénylés utiles. Le passage par un b-cétoester a permis d'explorer plusieurs méthodes pour accéder au bicycle et de mieux comprendre les difficultés de ces réactions, liées en grande partie à l'encombrement stérique occasionné par le gem-diméthyle. D'autre part, l'obtention d'une cyclohexanone convenablement diprénylée devrait être utile pour la suite du travail. L'activité d'inhibition de l'assemblage ou du désassemblage des microtubules de tous les intermédiaires obtenus a été évaluée.Xanthochymol and guttiferones E and F are polyisoprenylated acylphloroglucins which inhibit the desassembly of miciotubules into tubulin. We have a project of total synthesis of these molecules using biogenesis hypothesis. Firstable, some studies about biomimetic synthesis have been done. Preparation of benzoylphloroglucinol has been studied. Then, prenylation under mild conditions using sulfonium salts have been studied. Finally some original electrophilic aromatic substitution have been developped using these salts. In a second part, the construction of the bicyclic moiety has been studied which has given several prenylated intermediairies. The synthesis of a polyprenylated b-ketoester has allowed the study of several methods to synthesize the bicycle. We observed great difficulties to get the bicycle due to the important steric hinderance mostly due to the gem-dimethyle. The synthesis of a diprenylated cyclohexanone should be usefull for the next studies. Finally the activity towards assembly or disassembly of microtubules has been studied for all the intermediary compounds.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Approche de la synthèse de la saraïne A fondée sur une hypothèse biogénétique

Les alcaloïdes de la famille des manzamines, isolés d'éponges marines, possèdent des structures polycycliques complexes ainsi que des activités biologiques prometteuses. L'étude de leur biogenèse pourrait permettre d'accéder efficacement à ces structures ou à leurs analogues. Dans le cadre d'une hypothèse biogénétique générale, une réaction de Mannich intramoléculaire a été proposée comme ultime étape du processus biologique permettant la formation du cœur tricyclique de la saraïne A. L'obtention du précurseur postulé a alors été envisagée selon deux scénarios principaux faisant intervenir le malonaldéhyde. L'évaluation du premier repose sur l'étude de l'addition de dérivés d'acides aminés sur les composés obtenus selon des réactions de Knoevenagel impliquant le malonaldéhyde et ses dérivés. L'obtention de précurseurs simplifiés pouvant servir d'intermédiaires dans la synthèse de la saraïne A a été réalisée suivant des additions de Michael de type 5-endo-trig, mais ces méthodologies ne semblent pas pouvoir être appliquées aux autres alcaloïdes de la famille. Le second scénario fait intervenir une addition de Michael intramoléculaire permettant la cyclisation d'aminoacroléines poly-insaturées. Les pyrrolines obtenues possèdent des structures proches de celles des intermédiaires proposés dans notre hypothèse, ce qui devrait permettre de pouvoir effectuer l'étude de la réaction de Mannich intramoléculaire finale.Manzamines alkaloids, isolated from marine sponges, present complex polycyclic structures and promising biological activities. A better comprehension of their biogenesis should allow an effective access to these structures or to analogues. More specifically, the biosynthesis of sarain A may be achieved through an intramolecular Mannich process and two pathways were then proposed to explain the synthesis of the putative precursor. The valuation of the first one relied on the study of the Knoevenagel reaction starting from malonaldehyde and its derivatives. Further addition of aminoacids onto the resulting adducts were also performed to yield useful pyrrolidinone intermediates as a result of 5-endo-trig Michael reactions. The second scenario involves an intramolecular Michael addition allowing the cyclisation of polyunsaturated aminoacroleins which leads to functionalized pyrrolines. This strategy appears to be promising and versatile and we are currently trying to set up the final Mannich reaction.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Accès aux sels de 5,6-dihydropyridinium, de pyridinium et aux dérivés du glutaconaldéhyde basé sur des hypothèses biogénétiques (application à la synthèse biomimétique d alcaloïdes marins de la famille des manzamines : les halicyclamines)

La synthèse d alcaloïdes de la famille des manzamines, isolés à partir d éponges marines, a été envisagée en se basant sur une hypothèse biogénétique commune. Une comparaison entre les structures de ces alcaloïdes permet d envisager leur formation à partir de la condensation successive d unités élémentaires tels que deux aminoaldéhydes à longues chaînes avec des unités à trois carbones tels que le malonaldéhyde et l acroléine. Ceci conduirait à une espèce macrocyclique possédant une fonction 5,6-dihydropyridinium et un aminopentadiènal dérivé d un glutaconaldéhyde. La synthèse des sels de 5,6-dihydropyridinium a pu être réalisée facilement en condensant successivement une amine primaire avec un aldéhyde aliphatique puis avec de l acroléine. De la même façon, des dérivés du glutaconaldéhyde, d aminopentadiènal et de sels de 3-alkylpyridinium ont pu être obtenus en condensant des équivalents synthétiques de malonaldéhyde (sel de vinamidinium) et d aldéhyde (imine) avec une amine primaire. Nous avons alors réalisé la synthèse biomimétique du cœur des halicyclamines A et B en condensant un aminopentadiènal sur un sel de 5,6-dihydropyridinium, puis par réarrangement de l intermédiaire bicyclique en milieu acide et par réduction du pyridinium obtenu. Une réaction secondaire a montré le lien biogénétique qui pouvait exister entre les halicyclamines et les composés apparentés aux manzamines.Cette méthode a été ensuite appliquée en série macrocyclique : une condensation intramoléculaire a conduit diastéréosélectivement à un aminal macrocyclique qui a permis d obtenir un composé unique possédant la stéréochimie de l halicyclamine A. La synthèse d un intermédiaire avancée de l octahydrohalicyclamine A a également été réalisée.The synthesis of alkaloids belonging to the manzamine family and extracted from marine sponges was envisioned following a common biogenetical proposal. A comparison between the structures of these alkaloids allows to envisage their formation from the successive condensation of elementary units such as two long chains unsaturated aminoaldehydes with three-carbon units such as malonaldehyde and acroleine. This would lead to a macrocyclic species possessing a 5,6-dihydropyridinium function and an aminopentadienal moiety derived from a glutaconaldehyde. The synthesis of 5,6-dihydropyridinium salts was easily achieved by condensing successively a primary amine first with an aliphatic aldehyde and then with acroleine. In the same way, glutaconaldehyde derivatives, aminopentadienals and 3-alkylpyridinium salts were obtained by condensing synthetic equivalents of malonaldehyde (vinamidinium salt) and aldehyde (imine) with a primary amine. We achieved the biomimetic synthesis of halicyclamines A and B cores by condensing an aminopentadienal onto a 5,6-dihydropyridinium salt, followed by rearrangement of the bicyclic intermediate in acidic medium and by reduction of the pyridinium. The isolation of a side product showed the biogenetic link which could exist between halicyclamines and compounds closed to manzamines. This method was applied for macrocyclic compounds. An intramolecular condensation led diastereoselectively to a macrocyclic aminal which allowed to obtain a single product possessing the stereochemistry of halicyclamine A. The synthesis of an advanced intermediate of octahydrohalicyclamine A was also achieved.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Etude d'une hypothèse biogénétique concernant les alcaloïdes marins de la famille des manzamines (réactivité du glutaconaldéhyde et de ses dérivés)

Les alcaloïdes de la famille des manzamines, isolés d'éponges marines, possèdent des structures polycycliques complexes et présentent des activités biologiques très intéressantes. Une hypothèse biogénétique expliquant leur formation à partir de deux unités maloniques, deux aldéhydes et deux amines a été examinée selon deux séquences réactionnelles différentes. La première fait intervenir une séquence réactionnelle, Knoevenagel-Michael-aldolisation et elle nous a permis de mettre au point la synthèse d'adduits du type Knoevenagel. Ces derniers peuvent cycliser pour conduire à des dihydropyridines polysubstituées. Ils peuvent également réagir avec des énamines pour donner des cycloadduits. La deuxième concerne la dimérisation des dérivés du glutaconaldéhyde et elle nous a permis de mieux comprendre les différents aspects de la réactivité des dérivés diesters de l'acide glutaconique en présence de base. La formation des dimères a été mise en évidence et cette propriété peut être mise à profit pour accéder au squelette des halicyclamines. Enfin ils peuvent également être oxydé pour donner régiosélectivement des alcools. La variété de ces réactions suggère que les acides glutaconiques présentent un intérêt comme intermédiaires de synthèse, aspect souvent sous-estimé si l'on se réfère à la littérature.The complex polycyclic manzamine alkaloids isolated from marine sponges have interesting biological activities. A biogenetic hypothesis starting from two malonic units, two aldehydes and two amines was investigated via two different pathways. The first one consist in a Knoevenagel-Michael-aldolisation sequence which allow the access to Knoevenagel adducts. These functionalized compounds can either cyclyze into polysusbtituted dihydropyridines or react with enamines to provide cycloadducts. The second pathway allowed us to evaluate the reactivity of glutaconic acid derivatives by studying glutaconaldehyde dimerization and it appeared that this property could be used to access the halicyclamine backbone. Moreover these dimmers are readily and regioselectively oxidized into alcohols. Therefore we demonstrated that glutaconic acid derivatives represent a very interesting class of synthetic intermediates, usually not reported in the literature.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Synthèse d'acylphloroglucinols polyisoprénylés

La première partie de ce travail concerne la synthèse des acylphloroglucinols polyisoprénylés (PPAPs).La construction du système bicyclo [3.3.1] nonane -2-4-9 trione des ces composés, a été envisagée à partir de deux stratégies différentes. La première correspond à une réaction d annélation a, a d un éther d énol silylé dérivé d une cyclohexanone avec le dichlorure de malonyle. Elle nous a permis d aboutir à la synthèse totale de la clusianone. De plus les produits secondaires isolés lors de cette réaction, seraient issus de réarrangements structuraux faisant intervenir des intermédiaires proches de ceux qui sont imaginés dans le scénario biogénétique de formation ds PPAPs. La seconde stratégie s inspire de l hypothèse biogénétique. Une méthode originale d alkylation du phloroglucinol en milieu aqueux a conduit aux composés triakylés gem-disubstitués qui, par réaction de C-benzolylation a permis la synthèse de benzoylphloroglucinols, précurseurs biogénétiques des PPAPs. Toutefois, les essais de cyclisation se sont avérés problématiques car seul un modèle très simplifié a pu être obtenu. La deuxième partie de ce manuscrit concerne la réactivité électrophile des aminopentadiènals impliquant des espèces diacylées de type N-acyliminium. Cette réactivité a été mise en valeur dans une réaction de type Pictet-Spengler, en série dopaminique et indolique. Une méthode originale de cyclisation par addition de Michael d un aminonitrile aliphatique sur un aldéhyde a,ß insaturé a aboutit à la synthèse formelle de l émétine, ainsi qu a celle d homologues d alcaloïdes.La dernière partie est un travail exploratoire portant sur la synthèse du cœur pentacyclique des manadomanzamines selon deux stratégies. La première correspond à une réaction de cycloaddition formelle entre deux unités provenant des aminopentadiènals, tandis que la deuxième correspond à un réarrangement issu de la réaction entre un sel de dihydropyridinium et un sel de glutaconaldéhyde.The topic of the first part of this work is the synthesis of polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols (PPAPs). The building of the bicyclo [3.3.1] noname 2,4,9- trione system belonging to the compounds was envisaged according to two different strategies. The first one corresponds to an a,a -annelation reaction of a silylated enol ether derived from a cyclohexanone by malonyl dichloride. This allowed us to achieve the total synthesis of the clusianone. Moreover, the side products of this reaction would arise from structural rearrangements involving intermediates close to those imagined in the biogenetic scenario of the PPAPs formation. The second strategy is inspired by the biogenetic hypothesis . An original method for alkylation of phloroglucinol in aqueous medium led to trialky compounds having a gem-disubstitution which, by a reaction of c-benzolylation, led the synthesis of benzoylphloroglucinols, biogenetic precursors of bicyclononanetriones. However, cyclisation tries turned out to be problematic. In spite of our efforts, only a very simplified could be obtained. The second part of this manuscript concerns the electrophilic activation of aminopentadienals involving diacylated species of N-acyliminium type. This reactivity was highlighted in a Pictet-Spengler reaction, leading to dopamine and indole alkaloids. An original method of cyclization using a Michel addition of an aliphatic aminonitrile to a a,b-unsaturated aldehyde led to the formal synthesis of emetine, as well that of structural counterparts. The last part in an exploratory work concerning the synthesis of the pentacyclic core of manadomanzamines according to two strategies. The first one corresponds to a formal cycloaddition between two units coming from aminopentadienals, whereas the second corresponds to a rearrangement following a reaction between a dihydropyridinium salt and a glutaconaldehyde salt.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

SYNTHESE ET ETUDE DE REACTIVITE DES SELS DE 5,6-DIHYDROPYRIDINIUM CHIRAUX. ETUDE DE REACTION MODELES POUR LA SYNTHESE DES ALCALOIDES MARINS. HYPOTHESE BIOGENETIQUE DE SYNTHESE DE LA SARAINE A

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Etude de la réactivité des sels 5,6-dihydropyridinium (approche de la synthèse des structures polycycliques de la madangamine A et de la manzamine A à partir d'hypothèses biogénétiques)

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