VEGF Spliced Variants: Possible Role of Anti-Angiogenesis Therapy

Angiogenesis has been targeted in retinopathies, psoriasis, and a variety of cancers (colon, breast, lung, and kidney). Among these tumour types, clear cell renal cell carcinomas (RCCs) are the most vascularized tumours due to mutations of the von Hippel Lindau gene resulting in HIF-1 alpha stabilisation and overexpression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Surgical nephrectomy remains the most efficient curative treatment for patients with noninvasive disease, while VEGF targeting has resulted in varying degrees of success for treating metastatic disease. VEGF pre-mRNA undergoes alternative splicing generating pro-angiogenic isoforms. However, the recent identification of novel splice variants of VEGF with anti-angiogenic properties has provided some insight for the lack of current treatment efficacy. Here we discuss an explanation for the relapse to anti-angiogenesis treatment as being due to either an initial or acquired resistance to the therapy. We also discuss targeting angiogenesis via SR (serine/arginine-rich) proteins implicated in VEGF splicing

Danser en Mai 68. Premiers éléments

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Relire les années 1970 en danse en France / Les Corporéités dansantes en France. À partir de l’expérience des danseurs

Après une première journée de réflexion consacrée à la danse en mai 68 (Micadanses, octobre 2012), notre relecture des années 1970 se poursuit en invitant des danseurs et chorégraphes à partager les pratiques qui oeuvraient dans les studios à cette époque. Il s'agit d'interroger et d'affiner notre regard sur la pluralité des corporéités dansantes, issues de la danse moderne, abstraite ou afro-américaine et qui se sont déployées aussi bien dans les institutions (GRTOP...) que dans le tissu associatif émergeant (Danse Théâtre Expérience, Free Dance Song...). Partir des savoir-faire des danseurs implique la présentation de séquences dansées, qui seront mises en dialogue avec les chercheurs.En partenariat avec la Bibliothèque nationale de France (département des arts du spectacle). Paris, BnF (Salle des commissions, site Richelieu), 13 avril 2013. Dans le cadre du projet « Relire les années 1970 en danse en France », cycle de quatre journées d’études organisé dans le cadre des activités du groupe de recherche « Histoire contemporaine du champ chorégraphique en France »

Relire les années 1970 en danse en France / Danser en Mai 68

Depuis la fin des évènements de mai 68, les débats critiques autant que les remémorations nostalgiques nʼont cessé de se succéder ces quarante dernières années. Et pour cause : Mai 68 constitue lʼun des évènements majeurs de lʼhistoire politique, sociale et culturelle française de la seconde moitié du XXème siècle. En nombre également se sont succédées les études en arts sur les « effets » de mai 68. Le théâtre bénéficie notamment dʼune abondante littérature. Et pour cause, les évènements ont profondément marqué le milieu. En danse, le bouleversement semble moins visible mais il nʼest pas pour autant anecdotique : lʼOpéra se met en grève, le Festival de danse des Baux annule sa programmation, le conservatoire sʼouvre brièvement à tout style de danse, divers comités dʼaction de la danse organisent des Etats généraux qui eurent lieu à la Sorbonne, à lʼOdéon ou encore à lʼInstitut dʼArt et dʼArchéologie et dʼoù ressortent des projets visant à structurer lʼenseignement, le statut du chorégraphe... Pourtant, bien rares sont les articulations entre lʼévolution du champ chorégraphique vers la danse contemporaine et les désirs portés par plusieurs générations de danseurs au moment de Mai 68. Le « bougé » significatif entre la danse des années 1960 où la modernité semblait à elle seule incarnée par Maurice Béjart et la prolifération des projets chorégraphiques et des pratiques de corps qui se sont développés dans les années 1970 indique bien une mise en oeuvre de cette évolution. Quʼest-ce qui sʼest alors exprimé pour la danse ? Que ressort-il de ces moments de débats ? Comment se présentait le champ chorégraphique ? Et quelles options a-t-il pris ? Autrement dit, que « fait » mai 68 à la danse ? Afin dʼactiver le débat, chercheurs et témoins tentent de dialoguer pour chercher à comprendre les forces et les logiques à lʼoeuvre en 1968.En partenariat avec Micadanses. Paris, Micadanses (Studio May B), 24 octobre 2012. Dans le cadre du projet « Relire les années 1970 en danse en France », cycle de quatre journées d’études organisé dans le cadre des activités du groupe de recherche « Histoire contemporaine du champ chorégraphique en France »

Karin Waehner. Exposer / performer l’archive

Depuis 2015, le groupe de recherche "Histoire contemporaine du champ chorégraphique en France" (Musidanse, Université Paris 8) mène un projet collectif autour de la chorégraphe, danseuse et pédagogue Karin Waehner, qui consiste à analyser le fonds d’archives déposé à la BnF, et éclairer ainsi le parcours et l’œuvre de l’une des artistes les plus engagées dans l’émergence de la danse contemporaine en France. Ce colloque conserve le même point de départ : l’archive, en invitant des chercheurs, danseurs, notateurs, à porter une pluralité de regards (France et Allemagne) sur ces documents. Conférences de : Aurélie Berland (chorégraphe et notatrice), Stephan Dörschel (directeur du département, des arts du spectacle, Akademie der Künste, Berlin), Josephine Fenger (chercheuse, Max Planck Institut für Wissenschaftsgeschichte, Berlin), Marine Ghielmetti (chorégraphe), Joël Huthwohl (directeur du département, des arts du spectacle, BnF), Jean Masse (chorégraphe), Julie Meyer-Heine (pédagogue), Isabelle Launay (PR en danse, Univ. Paris 8), Sylviane Pagès (MCF en danse, Univ. Paris 8), Mélanie Papin (doctorante en danse, Univ. Paris 8), Guillaume Sintès (MCF en danse, Université de Strasbourg). Lien vers la soirée-recherche : https://www.cnd.fr/fr/program/108-soiree-recherche Lien vers le colloque international : https://bnf.hypotheses.org/224

Bevacizumab/docetaxel association is more efficient than docetaxel alone in reducing breast and prostate cancer cell growth: a new paradigm for understanding the therapeutic effect of combined treatment.

Bevacizumab (Bvz), a Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-targeted humanised monoclonal antibody, provides clinical benefit in combination with docetaxel (DXL), a microtubule-stabilising agent, in the treatment of metastatic breast and prostate cancers. Since VEGF and their receptors are expressed by tumour cells, we hypothesised that Bvz, in addition to its impact on neo-vascularisation, could have an impact on tumour cells and enhance the DXL activity. Hence, we studied the effect of DXL and Bvz on metastatic breast (MDA MB-231) and prostate (PC3) cancer cells lines. Bvz alone did not decrease cell proliferation but in combination with DXL, Bvz enhanced the anti-proliferative activity of DXL. Other anti-angiogenic factors Sunitinib, Sorafenib and Gefitinib enhanced the anti-proliferative effect of DXL. qPCR experiments showed that DXL significantly increased the VEGF and VEGF receptor 2 (VEGF-R2) mRNA levels. Activation of VEGF and VEGF-R2 promoters demonstrated that enhanced mRNA levels are partly due to transcriptional activation. ELISA assays showed that DXL induced accumulation of cytoplasmic VEGF but decreased extracellular levels by 39% (MDA) and 48% (PC3). Cell surface localisation of VEGF-R2 was increased by DXL alone, but decreased after combined treatment of DXL plus Bvz. Abnormal expression of VEGF-R2 was also shown on breast and prostate tumour samples reinforcing the results obtained on cellular models. In conclusion, DXL and Bvz in combination decreased extracellular VEGF and VEGF-R2 levels at the plasma membrane thereby blocking an important growth/survival loop. Thus, the combined therapeutic impact of Bvz and DXL observed in clinical trials is associated with enhanced anti-proliferative activity and inhibition of the vascular network

Interplay between three RND efflux pumps in doxycycline-selected strains of Burkholderia thailandensis.

BACKGROUND: Efflux systems are involved in multidrug resistance in most Gram-negative non-fermentative bacteria. We have chosen Burkholderia thailandensis to dissect the development of multidrug resistance phenotypes under antibiotic pressure. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We used doxycycline selection to obtain several resistant B. thailandensis variants. The minimal inhibitory concentrations of a large panel of structurally unrelated antibiotics were determined ± the efflux pump inhibitor phenylalanine-arginine ß-naphthylamide (PAßN). Membrane proteins were identified by proteomic method and the expressions of major efflux pumps in the doxycycline selected variants were compared to those of the parental strains by a quantitative RT-PCR analysis. Doxycycline selected variants showed a multidrug resistance in two major levels corresponding to the overproduction of two efflux pumps depending on its concentration: AmrAB-OprA and BpeEF-OprC. The study of two mutants, each lacking one of these pumps, indicated that a third pump, BpeAB-OprB, could substitute for the defective pump. Surprisingly, we observed antagonistic effects between PAßN and aminoglycosides or some ß-lactams. PAßN induced the overexpression of AmrAB-OprA and BpeAB-OprB pump genes, generating this unexpected effect. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: These results may account for the weak activity of PAßN in some Gram-negative species. We clearly demonstrated two antagonistic effects of this molecule on bacterial cells: the blocking of antibiotic efflux and an increase in efflux pump gene expression. Thus, doxycycline is a very efficient RND efflux pump inducer and PAßN may promote the production of some efflux pumps. These results should be taken into account when considering antibiotic treatments and in future studies on efflux pump inhibitors

Regorafenib: Antitumor Activity upon Mono and Combination Therapy in Preclinical Pediatric Malignancy Models.

The multikinase inhibitor regorafenib (BAY 73-4506) exerts both anti-angiogenic and anti-tumorigenic activity in adult solid malignancies mainly advanced colorectal cancer and gastrointestinal stromal tumors. We intended to explore preclinically the potential of regorafenib against solid pediatric malignancies alone and in combination with anticancer agents to guide the pediatric development plan. In vitro effects on cell proliferation were screened against 33 solid tumor cell lines of the Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC) panel covering five pediatric solid malignancies. Regorafenib inhibited cell proliferation with a mean half maximal growth inhibition of 12.5 μmol/L (range 0.7 μmol/L to 28 μmol/L). In vivo, regorafenib was evaluated alone at 10 or 30 mg/kg/d or in combination with radiation, irinotecan or the mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitor refametinib against various tumor types, including patient-derived brain tumor models with an amplified platelet-derived growth factor receptor A (PDGFRA) gene. Regorafenib alone significantly inhibited tumor growth in all xenografts derived from nervous system and connective tissue tumors. Enhanced effects were observed when regorafenib was combined with irradiation and irinotecan against PDGFRA amplified IGRG93 glioma and IGRM57 medulloblastoma respectively, resulting in 100% tumor regressions. Antitumor activity was associated with decreased tumor vascularization, inhibition of PDGFR signaling, and induction of apoptotic cell death. Our work demonstrates that regorafenib exhibits significant antitumor activity in a wide spectrum of preclinical pediatric models through inhibition of angiogenesis and induction of apoptosis. Furthermore, radio- and chemosensitizing effects were observed with DNA damaging agents in PDGFR amplified tumors