Untersuchung neuroprotektiver Effekte der intrathekalen Baclofenapplikation

Cerebral-ischämische Erkrankungen nehmen eine wichtige Rolle bei der Versorgung neurologischer und neurochirurgischer Patienten ein. Sie sind darüberhinaus ein enormer gesundheitsökonomischer Faktor. Während die Erkenntnisse über die Pathophysiologie dieser Erkrankungen in den letzten Jahrzehnten rasch zugenommen haben, stagniert die Umsetzung pharmakologischer Therapieansätze aus verschiedenen Gründen. Dies macht die Notwendigkeit der Erprobung neuer, klinisch anwendbarer Substanzen in der Klasse der Neuroprotektiva deutlich. Baclofen, ein selektiver Agonist am GABAB-Rezeptor, stellt ein seit ca. drei Jahrzehnten probates Pharmakon bei der Behandlung der spastischen Muskeltonuserhöhung dar. Neben der oralen oder intravenösen Darreichungsform kommt der intrathekalen Gabe von Baclofen eine zunehmend größere Bedeutung bei der Behandlung von Patienten mit Spastiken zu. Ergänzend zu dieser Indikation kristallisierten sich während der letzten Jahre neue Anwendungsgebiete für diese Substanz heraus. Darunter auch die intrathekale Gabe von Baclofen bei Patienten mit schweren und schwersten Hirnverletzungen, während deren intensivmedizinischer Behandlung es zu nicht anders beeinflussbaren vegetativen Entgleisungen kam. Die vorliegende Arbeit versucht, einen Beitrag zur Aufklärung der Wirksamkeit von Baclofen als Neuroprotektivum zu leisten. An einem eigens entwickelten Modell der reversiblen, transienten, globalen Hirnischämie der Ratte wurde der Einfluß von intrathekal appliziertem Baclofen in einer Dosis von 6 μg/kg KG 30 Minuten vor und nach Durchführung einer zehnminütigen cerebralen Ischämie untersucht. Als Zielregion der Untersuchung diente das CA1-Areal des Hippocampus, in dem die Zellschädigung anhand der Anteile geschädigter vs. ungeschädigter Neurone bestimmt wurde. Verglichen wurden Baclofen-behandelte Tiere mit Kontrolltieren die dem gleichen Procedere unterzogen wurden, jedoch anstatt des Verums eine entsprechende Menge physiologischer Kochsalzlösung verabreicht bekamen. Untersucht wurden zusätzlich noch die Parameter Blutglukoseserumspiegel, Körperkern- und Kranialtemperatur, mittlerer arterieller Blutdruck, arterieller Sauerstoff-, Kohlendioxidpartialdruck und pH-Wert. In dem präischämischen Versuchsarm konnte keine neuroprotektive Wirkung für Baclofen festgestellt werden. Im Gegenteil, zeigte doch das Ausmaß der Zellschädigung einen zwar nicht signifikanten, jedoch deutlich erhöhten Anteil geschädigter Neurone. Diese Beobachtung konnte bei den postischämisch mit Baclofen behandelten Tieren nicht gemacht werden. Hier wurde eine geringfügig verminderte Zellschädigung beobachtet, ohne dass diese jedoch ein signifikantes Niveau erreicht hätte. In beiden Versuchsarmen kam es nach Applikation von Baclofen zu einer kurzzeitigen Blutdrucksenkung, die jedoch insbesondere im Fall des präischämischen Versuchsarms keinen Einfluß auf das intraischämische Blutdruckniveau mehr hatte. Allerdings ließ sich bei den präischämisch behandelten Tieren eine deutliche Ventilationseinschränkung mit Ausbildung einer respiratorischen Azidose und Hyperkapnie nachweisen. Dabei sollte bedacht werden, dass Baclofen als Agonist am GABA-Rezeptor mit Atemdepression und Sedierung vergleichbare substanzgruppenspezifische Nebenwirkungen besitzt, die auch anderen GABA-Agonisten, z.B. den Benzodiazepinen, eigen sind. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse lassen sich zunächst keine weiteren Rückschlüsse bezüglich der Fragestellung ziehen. Eine neurotoxische Wirkung von Baclofen kann genauso wenig ausgeschlossen werden wie ein neuroprotektiver Einfluß nachgewiesen werden kann. Zur weiteren Evaluation der Fragestellung müssen zusätzliche Untersuchungen durchgeführt werden. Diese sollten eine Dosis-Wirkungsstudie einschließen, ebenso wie die mechanische Ventilation der Tiere zum Ausschluß respiratorischer Einflüsse auf die neuronale Schädigung

Diffusion tensor imaging and tractwise fractional anisotropy statistics: quantitative analysis in white matter pathology

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Information on anatomical connectivity in the brain by measurements of the diffusion of water in white matter tracts lead to quantification of local tract directionality and integrity.</p> <p>Methods</p> <p>The combination of connectivity mapping (fibre tracking, FT) with quantitative diffusion fractional anisotropy (FA) mapping resulted in the approach of results based on group-averaged data, named tractwise FA statistics (TFAS). The task of this study was to apply these methods to group-averaged data from different subjects to quantify differences between normal subjects and subjects with defined alterations of the corpus callosum (CC).</p> <p>Results</p> <p>TFAS exhibited a significant FA reduction especially in the CC, in agreement with region of interest (ROI)-based analyses.</p> <p>Conclusion</p> <p>In summary, the applicability of the TFAS approach to diffusion tensor imaging studies of normal and pathologically altered brains was demonstrated.</p

Superoxide dismutase mutations of familial amyotrophic lateral sclerosis and the oxidative inactivation of calcineurin

AbstractApproximately 10% of all familial cases of amyotrophic lateral sclerosis (fALS) are linked to mutations in the SOD1 gene, which encodes the copper/zinc superoxide dismutase (CuZnSOD). Recently, wild-type CuZnSOD was shown to protect calcineurin, a calcium/calmodulin-regulated phosphoprotein phosphatase, from inactivation by reactive oxygen species. We asked whether the protective effect of CuZnSOD on calcineurin is affected by mutations associated with fALS. For this, we monitored calcineurin activity in the presence of mutant and wild-type SOD. We found that the degree of protection against inactivation of calcineurin by different SOD mutants correlates with the severity of the phenotype associated with the different mutations, suggesting a potential role for calcineurin–SOD1 interaction in the etiology of fALS

Dispositivo de lectura de microarrays de tipo eléctrico y reutilizable

Dispositivo de lectura de microarrays de tipo eléctrico y reutilizable. El objeto principal de la presente invención es un dispositivo de lectura eléctrica de microarrays que se puede limpiar y volver a utilizar más de una vez. El dispositivo (1, 1’, 1”) de lectura de microarrays (6) tiene las siguientes partes: una base (2, 2’, 2”), que tiene unos medios de apoyo (3, 3’, 3”) para situar la superficie de test (7) del microarray (6) en paralelo a una superficie de lectura (4) de la base (2, 2’, 2”); una matriz de transductores (5, 5’, 5”), dispuestos sobre la superficie de lectura (4) de la base (2, 2’, 2”), que traducen una variación de una magnitud eléctrica o química en una variación de una magnitud eléctrica; y unos medios de lectura (10), conectados a los transductores (5, 5’, 5”), que interpretan las señales eléctricas de los transductores (5, 5’, 5”).Peer reviewedConsejo Superior de Investigaciones Científicas (España)A1 Solicitud de patentes con informe sobre el estado de la técnic

Impact of estrogen receptor alpha on the tamoxifen resistance in breast cancer patients

Genetic aberrations and changes in the activity of estrogen receptors alpha (ERa[lpha]) play an important role in the endocrine sensitivity. The aim of this study was to examine the relationship between the ESR1 expression level, its polymorphic variants, and the distribution pattern of ER[alpha] expression with the prognosis and efficacy of tamoxifen treatment in breast cancer patients. Our data suggest that the ESR1 expression level, SNPs in the ESR1 gene and the distribution pattern of ERα expression can be a potential molecular marker of tamoxifen resistance in breast cancer patients

Identification of a potential non-coding RNA biomarker signature for amyotrophic lateral sclerosis

Objective biomarkers for the clinically heterogeneous adult-onset neurodegenerative disorder amyotrophic lateral sclerosis are crucial to facilitate assessing emerging therapeutics, and improve the diagnostic pathway in what is a clinically heterogeneous syndrome. With non-coding RNA transcripts including microRNA, piwi-RNA, and transfer RNA present in human biofluids, we sought to identify whether non-coding RNA in serum could be biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis. Serum samples from our Oxford Study for Biomarkers in MND/ALS discovery cohort of amyotrophic lateral sclerosis patients (n=48), disease mimics (n=16), and age- and sex-matched healthy controls (n=24) were profiled for non-coding RNA expression using RNA-sequencing, which showed a wide range of non-coding RNA to be dysregulated. We confirmed significant alterations with reverse transcription-quantitative PCR in the expression of hsa-miR-16-5p, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-92a-3p, hsa-piR-33151, TRV-AAC4-1.1, and TRA-AGC6-1.1. Furthermore, hsa-miR-206, a previously identified amyotrophic lateral sclerosis biomarker, showed a binary-like pattern of expression in our samples. Using the expression of these non-coding RNA, we were able to discriminate amyotrophic lateral sclerosis samples from healthy controls in our discovery cohort using a random forest analysis with 93.7% accuracy with promise in predicting progression rate of patients. Importantly, cross-validation of this novel signature using a new geographically distinct cohort of samples from the United Kingdom and Germany with both amyotrophic lateral sclerosis and control samples (n=156) yielded an accuracy of 73.9%. The high prediction accuracy of this non-coding RNA-based biomarker signature, even across heterogeneous cohorts, demonstrates the strength of our approach as a novel platform to identify and stratify amyotrophic lateral sclerosis patients

Dağlar çocuğu

C. C.'nin Talebe Defteri'nde tefrika edilen Dağlar Çocuğu adlı roman

Different neuroinflammatory profile in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia is linked to the clinical phase

Objective To investigate the role of neuroinflammation in asymptomatic and symptomatic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) mutation carriers. Methods The neuroinflammatory markers chitotriosidase 1 (CHIT1), YKL-40 and glial fibrillary acidic protein (GFAP) were measured in cerebrospinal fluid (CSF) and blood samples from asymptomatic and symptomatic ALS/FTD mutation carriers, sporadic cases and controls by ELISA. Results CSF levels of CHIT1, YKL-40 and GFAP were unaffected in asymptomatic mutation carriers (n=16). CHIT1 and YKL-40 were increased in gALS (p<0.001, n=65) whereas GFAP was not affected. Patients with ALS carrying a CHIT1 polymorphism had lower CHIT1 concentrations in CSF (-80%) whereas this polymorphism had no influence on disease severity. In gFTD (n=23), increased YKL-40 and GFAP were observed (p<0.05), whereas CHIT1 was nearly not affected. The same profile as in gALS and gFTD was observed in sALS (n=64/70) and sFTD (n=20/26). CSF and blood concentrations correlated moderately (CHIT1, r=0.51) to weak (YKL-40, r=0.30, GFAP, r=0.39). Blood concentrations of these three markers were not significantly altered in any of the groups except CHIT1 in gALS of the Ulm cohort (p<0.05). Conclusion Our data indicate that neuroinflammation is linked to the symptomatic phase of ALS/FTD and shows a similar pattern in sporadic and genetic cases. ALS and FTD are characterised by a different neuroinflammatory profile, which might be one driver of the diverse presentations of the ALS/FTD syndrome

Are mice good models for human neuromuscular disease? Comparing muscle excursions in walking between mice and humans

The mouse is one of the most widely used animal models to study neuromuscular diseases and test new therapeutic strategies. However, findings from successful pre-clinical studies using mouse models frequently fail to translate to humans due to various factors. Differences in muscle function between the two species could be crucial but often have been overlooked. The purpose of this study was to evaluate and compare muscle excursions in walking between mice and humans