Role of hormone cofactors in the human papillomavirus-induced carcinogenesis of the uterine cervix

peer reviewedIf human papillomavirus (HPV) is necessary for the development of (pre)neoplastic lesions of the uterine cervix, it is not sufficient. Among the cofactors involved in the malignant transformation of cells infected by HPV, sex hormones may facilitate the cervical carcinogenesis by different mechanisms, including the induction of squamous metaplasia in the transformation zone of the cervix, interactions between steroid hormones and HPV gene expression and alterations of the local immune microenvironment

ChREBP Regulates Fructose-induced Glucose Production Independently of Insulin Signaling

Obese, insulin-resistant states are characterized by a paradoxical pathogenic condition in which the liver appears to be selectively insulin resistant. Specifically, insulin fails to suppress glucose production, yet successfully stimulates de novo lipogenesis. The mechanisms underlying this dysregulation remain controversial. Here, we hypothesized that carbohydrate-responsive element-binding protein (ChREBP), a transcriptional activator of glycolytic and lipogenic genes, plays a central role in this paradox. Administration of fructose increased hepatic hexose-phosphate levels, activated ChREBP, and caused glucose intolerance, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, and hepatic steatosis in mice. Activation of ChREBP was required for the increased expression of glycolytic and lipogenic genes as well as glucose-6-phosphatase (G6pc) that was associated with the effects of fructose administration. We found that fructose-induced G6PC activity is a major determinant of hepatic glucose production and reduces hepatic glucose-6-phosphate levels to complete a homeostatic loop. Moreover, fructose activated ChREBP and induced G6pc in the absence of Foxo1a, indicating that carbohydrate-induced activation of ChREBP and G6PC dominates over the suppressive effects of insulin to enhance glucose production. This ChREBP/G6PC signaling axis is conserved in humans. Together, these findings support a carbohydrate-mediated, ChREBP-driven mechanism that contributes to hepatic insulin resistance

Enhanced Maternal Origin of the 22q11.2 Deletion in Velocardiofacial and DiGeorge Syndromes

Velocardiofacial and DiGeorge syndromes, also known as 22q11.2 deletion syndrome (22q11DS), are congenital-anomaly disorders caused by a de novo hemizygous 22q11.2 deletion mediated by meiotic nonallelic homologous recombination events between low-copy repeats, also known as segmental duplications. Although previous studies exist, each was of small size, and it remains to be determined whether there are parent-of-origin biases for the de novo 22q11.2 deletion. To address this question, we genotyped a total of 389 DNA samples from 22q11DS-affected families. A total of 219 (56%) individuals with 22q11DS had maternal origin and 170 (44%) had paternal origin of the de novo deletion, which represents a statistically significant bias for maternal origin (p = 0.0151). Combined with many smaller, previous studies, 465 (57%) individuals had maternal origin and 345 (43%) had paternal origin, amounting to a ratio of 1.35 or a 35% increase in maternal compared to paternal origin (p = 0.000028). Among 1,892 probands with the de novo 22q11.2 deletion, the average maternal age at time of conception was 29.5, and this is similar to data for the general population in individual countries. Of interest, the female recombination rate in the 22q11.2 region was about 1.6–1.7 times greater than that for males, suggesting that for this region in the genome, enhanced meiotic recombination rates, as well as other as-of-yet undefined 22q11.2-specific features, could be responsible for the observed excess in maternal origin

Enhanced Maternal Origin of the 22q11.2 Deletion in Velocardiofacial and DiGeorge Syndromes

Velocardiofacial and DiGeorge syndromes, also known as 22q11.2 deletion syndrome (22q11DS), are congenital-anomaly disorders caused by a de novo hemizygous 22q11.2 deletion mediated by meiotic nonallelic homologous recombination events between low-copy repeats, also known as segmental duplications. Although previous studies exist, each was of small size, and it remains to be determined whether there are parent-of-origin biases for the de novo 22q11.2 deletion. To address this question, we genotyped a total of 389 DNA samples from 22q11DS-affected families. A total of 219 (56%) individuals with 22q11DS had maternal origin and 170 (44%) had paternal origin of the de novo deletion, which represents a statistically significant bias for maternal origin (p = 0.0151). Combined with many smaller, previous studies, 465 (57%) individuals had maternal origin and 345 (43%) had paternal origin, amounting to a ratio of 1.35 or a 35% increase in maternal compared to paternal origin (p = 0.000028). Among 1,892 probands with the de novo 22q11.2 deletion, the average maternal age at time of conception was 29.5, and this is similar to data for the general population in individual countries. Of interest, the female recombination rate in the 22q11.2 region was about 1.6–1.7 times greater than that for males, suggesting that for this region in the genome, enhanced meiotic recombination rates, as well as other as-of-yet undefined 22q11.2-specific features, could be responsible for the observed excess in maternal origin

Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker initiation on organ support-free days in patients hospitalized with COVID-19

IMPORTANCE Overactivation of the renin-angiotensin system (RAS) may contribute to poor clinical outcomes in patients with COVID-19. Objective To determine whether angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor or angiotensin receptor blocker (ARB) initiation improves outcomes in patients hospitalized for COVID-19. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS In an ongoing, adaptive platform randomized clinical trial, 721 critically ill and 58 non–critically ill hospitalized adults were randomized to receive an RAS inhibitor or control between March 16, 2021, and February 25, 2022, at 69 sites in 7 countries (final follow-up on June 1, 2022). INTERVENTIONS Patients were randomized to receive open-label initiation of an ACE inhibitor (n = 257), ARB (n = 248), ARB in combination with DMX-200 (a chemokine receptor-2 inhibitor; n = 10), or no RAS inhibitor (control; n = 264) for up to 10 days. MAIN OUTCOMES AND MEASURES The primary outcome was organ support–free days, a composite of hospital survival and days alive without cardiovascular or respiratory organ support through 21 days. The primary analysis was a bayesian cumulative logistic model. Odds ratios (ORs) greater than 1 represent improved outcomes. RESULTS On February 25, 2022, enrollment was discontinued due to safety concerns. Among 679 critically ill patients with available primary outcome data, the median age was 56 years and 239 participants (35.2%) were women. Median (IQR) organ support–free days among critically ill patients was 10 (–1 to 16) in the ACE inhibitor group (n = 231), 8 (–1 to 17) in the ARB group (n = 217), and 12 (0 to 17) in the control group (n = 231) (median adjusted odds ratios of 0.77 [95% bayesian credible interval, 0.58-1.06] for improvement for ACE inhibitor and 0.76 [95% credible interval, 0.56-1.05] for ARB compared with control). The posterior probabilities that ACE inhibitors and ARBs worsened organ support–free days compared with control were 94.9% and 95.4%, respectively. Hospital survival occurred in 166 of 231 critically ill participants (71.9%) in the ACE inhibitor group, 152 of 217 (70.0%) in the ARB group, and 182 of 231 (78.8%) in the control group (posterior probabilities that ACE inhibitor and ARB worsened hospital survival compared with control were 95.3% and 98.1%, respectively). CONCLUSIONS AND RELEVANCE In this trial, among critically ill adults with COVID-19, initiation of an ACE inhibitor or ARB did not improve, and likely worsened, clinical outcomes. TRIAL REGISTRATION ClinicalTrials.gov Identifier: NCT0273570

Etude de la migration des cellules présentatrices d'antigène en présence de papillomavirus humains

L’infection initiale par un ou plusieurs HPV oncogène(s) est une étape déterminante dans le développement des lésions précancéreuses. Cependant, cette infection ne peut, à elle seule, expliquer l’évolution vers la cancérisation. La perturbation des défenses immunitaires est considérée comme l’un des cofacteurs endogènes majeurs impliqués dans la carcinogenèse cervicale. En effet, les patientes immunodéficientes présentent un risque plus élevé de développer des lésions cervicales (Petry et al. 1994, Ahdieh et al. 2000). Cette observation a incité notre laboratoire à rechercher des altérations de l’immunité au sein des lésions (pré)néoplasiques. Notre groupe a mis en évidence, au sein des SIL, une expression accrue de cytokines immunosuppressives telle que l’IL-10 (Giannini et al. 1998), une réduction de la proportion de lymphocytes T cytotoxiques (Jacobs et al. 2003), une diminution de la densité des LC ainsi qu’une altération fonctionnelle et structurale de ces cellules (Al-Saleh et al. 1995, 1998) par rapport à l’épithélium épidermoïde de l’exocol.En conséquence, nous nous sommes intéressés aux facteurs capables d’influencer la migration des cellules présentatrices d’antigène professionnelles au sein des lésions cervicales. Nous avons, ainsi, décelé une altération d’expression de CCL20 (MIP3) dans les lésions cervicales. D’autre part, nous avons observé que cette chémokine est capable de restaurer le recrutement de LC au sein des lésions (pré)néoplasiques de haut grade formées in vitro. Les cultures organotypiques recréent, en effet, in vitro un épithélium néoplasique d’architecture similaire à celle observée in vivo, ce qui permet d’investiguer les facteurs qui contribuent à la présence et à la fonction de cellules immunocompétentes dans un environnement tumoral (Delvenne et al. 2001). Par ailleurs, nous avons également montré que la molécule CCL20 incluse au sein d’un gel polycarbophile mucoadhérant conserve sa capacité à stimuler le recrutement des LC au sein de l’épithélium (pré)néoplasique et conduit à un niveau d’infiltration des LC équivalent à celui observé en présence de GM-CSF, cytokine connue pour recruter les DC au sein du tissu épithélial (pré)néoplasique transformé par HPV (Hubert et al. 2004). Outre des molécules chémoattractantes, d’autres facteurs semblent influencer la densité des LC au sein des SIL. Précédemment, une corrélation inverse a été montrée entre l’expression épithéliale de la voie enzymatique menant à la PGE2 (COX-2 et mPGES-1) et la densité des LC au sein des lésions (pré)néoplasiques (Herfs et al. 2009). En accord avec ces résultats, nous avons observé que les kératinocytes traités par les VLP d’HPV16 produisent plus de PGE2 que les kératinocytes normaux. De plus, nous avons démontré, par l’emploi d’antagonistes des récepteurs prostanoïdes E (EP2 /EP4), que la PGE2 contenue dans le milieu conditionné de kératinocytes traités par les VLP altère la migration des LC, ce qui suggère que la PGE2 réduirait aussi le recrutement des LC au sein de l’épithélium infecté par HPV. Par ailleurs, nous avons également montré que les DC différenciées en présence de PGE2 présentent des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles propres aux DC tolérogènes (Herfs et al. 2009), ce qui suggère que cette molécule pourrait aussi jouer un rôle dans la carcinogenèse cervicale en favorisant l’immunotolérance de lésions (pré)cancéreuses.Par ailleurs, la vaccination anti-HPV (Gardasil®/ Cervarix®) vise à prévenir le développement du cancer cervical en éliminant sa cause principale, à savoir l’infection par des types oncogènes d’HPV. De nombreux arguments suggèrent que les cellules dendritiques présentes dans les tissus musculaires sont impliquées dans la protection anti-HPV. En effet, les DC sont activées en présence des VLP constituées de la protéine majeure de capside L1 d’HPV16. De plus, nous avons montré que ces VLP sont capables d’induire au sein des DC une surexpression de CXCR4, via l’activation de la voie de signalisation NF-B. La mobilité des DC stimulées par les VLP est également augmentée en présence de CXCL12, suggérant une capacité à migrer vers les ganglions lymphatiques drainants, étape importante dans l’induction d’une réponse immunitaire

Evolution de la chalarose du frêne en Wallonie

Depuis quelques années, la maladie du frêne, la chalarose, cause des dégâts catastrophiques dans les frênaies européennes, au point de poser la question de l'avenir du frêne. Avec cet article, l'Observatoire wallon de la santé des forêts fait le point sur la situation en Wallonie et propose des voies de gestion des peuplements affectés par cette maladie