ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

The study is aimed to investigate the distribution of alleles of HLA-DRB1 gene in patients with early rheumatoid arthritis and healthy individuals in Russian population, and evaluate their significance as molecular genetic markers of rheumatoid arthritis predisposition and protection. The association between alleles of HLA-DRB1 genes, antibodies to cyclic citrullinated peptides and IgM rheumatoid factor was also studied. Low and high resolution HLA-DRB1 genotyping were compared. In the cohort of patients with early rheumatoid arthritis, the alleles of HLA-DRB1 gene were found to be markers of rheumatoid arthritis protection/risk, especially in the homozygous state. They determined production of antibodies to cyclic citrullinated peptides but were not associated with rheumatoid factor IgM levels. These findings support different autoimmune mechanisms of rheumatoid arthritis pathogenesis. Изучено распределение аллелей гена HLA-DRB1 у больных ранним ревматоидным артритом и здоровых лиц контрольной группы российской популяции и оценена их значимость в качестве молекулярно-генетических маркеров предрасположенности и протекции ревматоидного артрита. Определена сила ассоциативной связи аллелей гена HLA-DRB1 с продукцией антител к циклическим цитруллинированным пептидам и ревматоидному фактору класса М. В исследовании проведено сравнение методов высоко- и низкоразрешающего генотипирования аллелей HLA-DRB1. У больных ранним ревматоидным артритом обнаружены аллели гена HLA-DRB1, являющиеся маркерами риска и протекции ревматоидного артрита, детерминирующие продукцию антител к циклическим цитруллинированным пептидам, но не ассоциированные с антителами класса M к ревматоидному фактору. Полученные данные могут свидетельствовать о различных аутоиммунных механизмах патогенеза ревматоидного артрита. 

The prediction and long-term maintenance of low disease activity during therapy with disease modifying anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis

Therapy with biological agents (biologics) over the past few years has become an important part of the strategy of medical treatment of patients with rheumatoid arthritis who respond insufficiently to the disease modifying anti-inflammatory drugs. The possibility to predict response to biologics is of special importance. Factors associated with good response to TNF-inhibitors are very different: age, liver and kidney function, body mass index, concomitant therapy, immunogenicity, the presence of ACPA and the rheumatoid factor, the cytokine profile, genetics, smoking, previous therapy by biologics etc. Another factor that significantly affects the long-term prognosis of biologic therapy is the primary response to treatment. Inhibitors of TNF-α as a whole is characterized by the development of the most marked clinical response within the first 12–24 weeks of treatment that can sustain for 12 months or more. Certolizumab pegol is characterized by rapid development of marked clinical response to treatment against disease activity and function with maintaining consistent improvement over the years, and the prognosis can be determined in most patients by the response to therapy in the first 12 weeks. We present a clinical case

Прогнозирование и длительное поддержание низкой активности заболевания на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите

Therapy with biological agents (biologics) over the past few years has become an important part of the strategy of medical treatment of patients with rheumatoid arthritis who respond insufficiently to the disease modifying anti-inflammatory drugs. The possibility to predict response to biologics is of special importance. Factors associated with good response to TNF-inhibitors are very different: age, liver and kidney function, body mass index, concomitant therapy, immunogenicity, the presence of ACPA and the rheumatoid factor, the cytokine profile, genetics, smoking, previous therapy by biologics etc. Another factor that significantly affects the long-term prognosis of biologic therapy is the primary response to treatment. Inhibitors of TNF-α as a whole is characterized by the development of the most marked clinical response within the first 12–24 weeks of treatment that can sustain for 12 months or more. Certolizumab pegol is characterized by rapid development of marked clinical response to treatment against disease activity and function with maintaining consistent improvement over the years, and the prognosis can be determined in most patients by the response to therapy in the first 12 weeks. We present a clinical case. Терапия генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) за последние несколько лет стала важнейшей частью стратегии медикаментозного лечения больных ревматоидным артритом (РА), недостаточно отвечающих на стандартные базисные противовоспалительные препараты. В связи с этим особую важность приобретает возможность прогнозирования ответа на терапию. Факторы, ассоциированные с хорошим ответом на ингибиторы фактора некроза опухоли (и-ФНО) α, весьма разнообразны: возраст, функция печени и почек, индекс массы тела, сопутствующая терапия, иммуногенность препарата, наличие антицитруллиновых антител и ревматоидного фактора, цитокиновый профиль, генетика, курение, предшествующая терапия ГИБП и др. Еще один фактор, который достоверно влияет на отдаленный прогноз терапии ГИБП – это первичный ответ на лечение. Для и-ФНОα в целом характерно развитие максимально выраженного клинического ответа в течение первых 12–24 нед лечения, который сохраняется у большинства пациентов на протяжении 12 мес и более. Для цертолизумаба пэгола характерно быстрое развитие выраженного клинического ответа на лечение в отношении активности болезни и функции с сохранением стойкого улучшения на протяжении многих лет, при этом прогноз может быть определен у большинства пациентов по ответу на терапию в течение первых 12 нед. Представлено клиническое наблюдение.

Применение подкожной формы метотрексата разных производителей в реальной клинической практике: сравнительное исследование

Background: Methotrexate is the main synthetic disease-modifying antirheumatic drug for the treatment of rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis (PsA) and other immunoinflammatory conditions. In the recent years, the subcutaneous form of methotrexate (SC MTX), particularly as ready-to-use syringes, has been increasingly used worldwide. Currently, several generics of SC MTX from different manufacturers are available. In literature we could not find any publications on the comparison of SC MTX generics.Aim: To evaluate the possibility to effectively use various SC MTXs for the treatment of RA and PsA in real clinical practice. Materials and methods: Patients older than 18 years old with a diagnosis of RA by ACR 1987 or ACR / EULAR 2010 criteria or diagnosis of PsA by CASPAR criteria with indications for SC MTX were included in this open-label 6-month observational study “Therapy of Rheumatoid Arthritis with Methotrexate in the Subcutaneous Form in Clinical Practice (TRAMPLIN)”. TRAMPLIN included two study periods: 1) a retrospective study of the safety of SC MTX from various manufacturers in clinical practice, according to patients' medical records; 632 patients (67.2% female, 32.8% male) on SC MTX were identified, and the number of adverse reactions recorded in the documentation (spontaneous reports) was determined; 2) a prospective study of the treatment duration and the reasons for the withdrawal of SC MTX from different manufacturers, which included 69 patients with RA and PsA. SC MTXs from three manufacturers were used in this study, namely Metoject (Medac GmbH, Germany); Métortrites (S.C. Rompharm Company S.R.L., Romania); Methotrexat Ebewe (Sandoz Pharmaceuticals D.D., Slovenia).Results: In the retrospective part of the study very few adverse events (AEs) were registered, which were related to SC MTX in the physician's opinion (41 patients, or 6.5%). Their incidence was higher in methotrexate-naïve patients. In the prospective part of the study at 3 months after the start of SC MTX therapy, 25 patients (36.2%) changed the treatment regimen (switched between the study drugs or to oral methotrexate). The main reasons for switching (20.3%) were “non-medical” events in the outpatients. AEs ranked second as a reason for the drug withdrawal (14.5%), irrespective of the manufacturer. At 6 month of the study, 38% patients were treated with Metoject, 30% with Methotrexat Ebewe, 28% with Métortrites, and 4% of patients  switched to oral methotrexate.Conclusion: This first Russian study of SC MTX generics from three different manufacturers confirmed a good SC MTX safety profile in a large clinical sample and showed good retention rates for therapy: by the end of the observation, 96% of the patients with available follow-up data remained on SC MTX. All three SC MTXs from different manufacturers were compatible in terms of safety, tolerability, and drug survival.Актуальность. Метотрексат – основной синтетический базисный противовоспалительный препарат для лечения ревматоидного, псориатического артрита и других иммуновоспалительных заболеваний. В последние годы в мире все шире используется подкожная форма метотрексата (ПК МТ), особенно в виде готовых шприцев. Сегодня доступно несколько препаратов разных производителей. В русско- и англоязычной литературе нам не удалось найти публикаций, посвященных сопоставлению генериков ПК МТ.Цель – оценить возможность успешного применения различных вариантов ПК МТ для лечения ревматоидного и псориатического артрита в реальной клинической практике.Материал и методы. В открытое 6-месячное наблюдательное исследование «Терапия Ревматоидного Артрита Метотрексатом в Подкожной форме в кЛИНической практике (ТРАМПЛИН)» были включены больные старше 18 лет, имеющие диагноз ревматоидного артрита по критериям ACR (American College of Rheumatology – Американский колледж ревматологии) 1987 г. или ACR/EULAR (European League Against Rheumatism – Европейская антиревматическая лига) 2010 г., либо диагноз псориатического артрита по критериям CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis – Классификационные критерии псориатического артрита), имеющие показания к применению ПК МТ. Исследование «ТРАМПЛИН» состояло из двух фрагментов: 1) ретроспективное исследование безопасности ПК МТ различных производителей в клинической практике по данным медицинской документации; было идентифицировано 632 пациента (67,2% женщин, 32,8% мужчин), получавших ПК МТ, определено количество зафиксированных в документации (спонтанные сообщения) нежелательных реакций на препараты; 2) проспективное исследование продолжительности лечения и причин прерывания терапии ПК МТ разных производителей, в рамках данного фрагмента прослежено 69 больных ревматоидным и псориатическим артритом. В исследовании применялся ПК МТ трех производителей: Методжект (Medac GmbH, Германия); Метортрит (S.C. Romfarm Company S.R.L., Румыния); Метотрексат-Эбеве(Sandoz, Словения). Результаты. В первом фрагменте зафиксировано очень небольшое количество нежелательных реакций, по мнению врачей, связанных с назначением ПК МТ, – у 41 (6,5%) больного, при этом частота развития данных реакций была выше у пациентов без опыта лечения метотрексатом. В проспективном исследовании через 3 месяца после начала терапии ПК МТ 25 пациентов (36,2%) изменили схему лечения (переключались между исследуемыми препаратами, на метотрексат per os). Основной причиной переключений (20,3%) стали события «немедицинского» характера на амбулаторном этапе, на втором месте были нежелательные реакции (14,5%), которые одинаково часто служили причиной переключения для ПК МТ разных производителей. Через 6 месяцев 38% пациентов получали Методжект, 30% – Метотрексат-Эбеве, 28% – Метортрит, 4% больных перешли на метотрексат per os.Заключение. Первое в России исследование генериков ПК МТ трех различных производителей на большом клиническом материале подтвердило высокий профиль безопасности препаратов и продемонстрировало хорошие показатели удержания на терапии: к концу наблюдения на терапии препаратами ПК МТ остались 96% пациентов от числа прослеженных в динамике. Все три препарата ПК МТ разных производителей были сопоставимы между собой по параметрам безопасности, переносимости и удержания на терапии

The influence of CCPA and RF on the five-year outcomes in patients with early rheumatoid arthritisиве

Objective: to study the influence of CCPA and RF on 5-year outcomes in patients with early rheumatoid arthritis (RA). Subjects and methods. 204 patients with early RA (0,05. Between RF (+) (n=138) and RF (-) (n=66) groups we did not find differences (p>0,05). Radiological damage in the CCPA(+) patients was more pronounced from the second year of the observation. Baseline, after 1 year SHS (M±o) was 19,7±10,5 (compared 15,1±8,9), 25,4±16,8 (20,3±12,2), p>0,05. From 2 to 5 years — 33,5±20,8 (25,3±14,2), 40,8±26,8 (31,9±20,2), 48,0±28,8 (37,2±22,6), 55,6±30,5 (44,0±24,5), respectively, p<0,05. This trend was determined in RF-positive patients. Conclusion. The CCPA- and RF-positive patients have the worst of 5-year radiological outcomes. CCPA-positive patients also have the worst clinical course during the first 4 years

Коморбидные заболевания и прогнозирование исхода COVID-19: результаты наблюдения 13 585 больных, находившихся на стационарном лечении в больницах Московской области

Background: The COVID-19 pandemic is seriously affecting the society and economy of many countries, including the Russian Federation. Identifying of the major risk factors for an unfavorable outcome could help save lives and reduce the disease burden. Until now, no results of the studies on this issue based on the Russian clinical material have been published. Aim: To evaluate the effects of comorbidities on the outcome (discharge or hospital death rates) in patients hospitalized with a diagnosis of COVID-19.Materials and methods: We analyzed a database of 13,585 patients who were treated in 66 hospitals functioning under the obligatory health insurance system of the Moscow Region, with a final diagnosis of "COVID-19, virus identified" (ICD 10 code U07.1) from April 1, 2020 to June 23, 2020 (53.7% women, 46.3% men, mean (± SD) age 56.5 ± 14.9 years (median 57 [46; 67])). In all patients, the diagnosis of COVID-19 was confirmed by polymerase chain reaction (PCR) for the SARS-CoV-2 virus in nasopharyngeal or oropharyngeal swabs. 93.8% of the patients showed signs of interstitial viral pneumonia (87.9% confirmed by computed tomography of the lungs, 5.9% by standard chest X-ray). All patients received the standard treatment according to the "Temporary Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of the new coronavirus infection (COVID-19), version 7 (03.06.2020)” from the Ministry of Health of the Russian Federation. 1518 (11.2%) patients had at least one comorbid condition, the most frequent being arterial hypertension (AH), ischemic heart disease (IHD), and diabetes mellitus (DM). In 71 female patients, COVID-19 occurred during pregnancy. By June 23, 2020, 10761 (79.2%) patients have been discharged from hospitals with recovery, improvement, or stabilization (the latter was considered a conditionally favorable outcome). 1246 patients died, that transfers into the in-hospital death rates of about 9.2% (unfavorable outcome). The rest of 1578 (11.6%) patients continued their treatment, or were transferred to other medical units for the continuation of care. The comparative analysis included patients (total, n = 12,007) with favorable (n = 10,761) and unfavorable (n = 1246) inpatient outcomes. The age-adjusted Charlson index was used to quantify the severity of comorbidity.Results: In the patients without any comorbidity, the in-hospital death rate was 9.4%. At least one comorbidity increased the incidence of unfavorable outcome to 13.9% (p 0.001), and multiple comorbidities to 24.8% (p 0.001). The following specific conditions significantly increased the likelihood of an unfavorable outcome (p 0.05): DM, mental disorders, morbid obesity, IHD, AH, stroke (including past history), myocardial infarction (including past history), chronic heart failure, heart arrhythmias, cancer, and chronic kidney disease. Tuberculosis, HIV/AIDS, trauma / surgical disorders, and pregnancy were not associated with higher rates of unfavorable outcomes, but these patients were significantly younger than patients without comorbidities and with comorbidities with higher death rates. The age-adjusted Charlson index of 3 was associated with a more than 2-fold increase in the in-hospital death rates (25.2%, p 0.001).Conclusion: Comorbidity is one of the drivers in the prognosis of in-hospital death rates in patients with COVID-19. However, it should be considered in the context of the patient age-related characteristics. The Charlson Age-Adjusted Comorbidity Index is a useful tool for assessment of the COVID-19 prognosis. The prognosis should be considered serious at a score of 3 or more.Актуальность. Пандемия COVID-19 наносит серьезный ущерб обществу и экономике многих стран, включая Российскую Федерацию. Выявление основных факторов риска неблагоприятного исхода может способствовать спасению жизни больных и уменьшению бремени заболевания. Результатов исследований в данном направлении на российском клиническом материале не опубликовано.Цель - оценка влияния коморбидных состояний на исход (выписка, внутрибольничная летальность) у пациентов, находившихся на стационарном лечении с диагнозом «COVID-19».Материал и методы. Мы проанализировали базу данных, включающую 13 585 больных, находившихся с 1 апреля по 23 июня 2020 г. на стационарном лечении в 66 больницах, работающих в системе обязательного медицинского страхования Московской области, с диагнозом «COVID-19, вирус идентифицирован» (код U07.1 по МКБ-10). Из них женщин было 53,7%, мужчин - 46,3%; средний возраст составил 56,5 ± 14,9 года (M ± SD, медиана 57 [46; 67] лет). У всех пациентов диагноз COVID-19 был подтвержден с помощью полимеразной цепной реакции на вирус SARS-CoV-2, материал получен с помощью мазка из носоглотки и ротоглотки. У 93,8% больных были выявлены признаки вирусной интерстициальной пневмонии (у 87,9% с помощью компьютерной томографии легких, у 5,9% - стандартной рентгенографии легких). Все пациенты получали стандартное лечение согласно документу Министерства здравоохранения Российской Федерации «Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 7 (03.06.2020). У 1518 (11,2%) больных зафиксировано хотя бы одно коморбидное состояние; наиболее частыми коморбидными заболеваниями были артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет. У 71 пациентки COVID-19 развился во время беременности. К 23 июня 2020 г. 10 761 (79,2%) больной выписан из стационара в состоянии излечения, улучшения или стабилизации (условно благоприятный исход); 1246 умерли, что составило внутрибольничную летальность на уровне 9,2% (неблагоприятный исход); остальные 1578 (11,6%) оставались на лечении или были переведены в другие лечебные учреждения для долечивания. В сравнительный анализ вошли больные (n = 12 007) с благоприятным (n = 10 761) и неблагоприятным (n = 1246) исходами стационарного лечения. Для количественной оценки выраженности коморбидности использовался скорректированный по возрасту индекс Charlson.Результаты. В отсутствие коморбидных состояний частота летального исхода составила 9,4%. Хотя бы одно коморбидное состояние повышало частоту неблагоприятного исхода до 13,9% (р 0,001), мультиморбидность - до 24,8% (р 0,001). Среди конкретных состояний статистически значимо увеличивали вероятность неблагоприятного исхода (р 0,05) сахарный диабет, психические нарушения, морбидное ожирение, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, острое нарушение мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), острый инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе), хроническая сердечная недостаточность, аритмии, онкологические заболевания, хроническая болезнь почек. Туберкулез, СПИД, травмы /хирургическая патология, беременность не были связаны с более частым неблагоприятным исходом, но эти пациенты были значимо моложе по сравнению с пациентами без коморбидных состояний и с таковыми, ассоциированными с летальностью. Скорректированный по возрасту индекс Charlson, начиная с уровня 3 балла, ассоциировался более чем с двукратным ростом внутрибольничной летальности (25,2%, р 0,001).Заключение. Коморбидность - один из определяющих факторов прогноза внутрибольничной летальности у госпитализированных пациентов с COVID-19. Однако ее следует рассматривать в контексте возрастных особенностей пациентов. Индекс коморбидности Charlson с поправкой на возраст представляется удобным инструментом для определения прогноза при COVID-19, который можно оценивать как серьезный при значениях индекса 3 балла и более