Obtenção de nanopartículas de PLLA e nanopartículas blenda PLLA/PMMA e PLLA/PS para incorporação de um análogo da isoniazida

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro Tecnológico. Programa de Pós-Graduação em Engenharia QuímicaNanopartículas poliméricas apresentam grande potencial de aplicação como carreadores de fármacos. Suas características típicas de liberação lenta e sustentada, além da viabilidade de aplicação através de variadas rotas de administração, favorecem o aumento da biodisponibilidade do fármaco e a redução dos efeitos colaterais. Polímeros biocompatíveis e biodegradáveis apresentam características importantes para aplicação biomédica como sistemas nanoparticulados. No entanto, algumas propriedades dos biopolímeros como o alto grau de cristalinidade dificultam seu processamento. Nanopartículas blendas de biopolímeros e polímeros sintéticos derivados do petróleo constituem uma alternativa para a obtenção de novos produtos, que apresentam propriedades complementares interessantes para uso em sistemas de liberação sustentada de fármacos. Neste contexto, o presente trabalho propõe o desenvolvimento de nanopartículas de PLLA (poli(L-ácido lático) e nanopartículas blenda de PLLA/PMMA (poli(metacrilato de metila)) e PLLA/PS (poliestireno) através da técnica de miniemulsificação/ evaporação do solvente, polimerização em miniemulsão e polimerização em emulsão semeada para incorporação de um fármaco hidrofóbico análogo da isoniazida. Os resultados obtidos mostram que a estabilidade das miniemulsões de PLLA e o diâmetro médio das nanopartículas são diretamente influenciados pela concentração de polímero, bem como pelo tipo de surfactante e solvente orgânico. As imagens de microscopia (MET) aliadas às temperaturas de transição vítrea (determinadas por DSC) apontam para a formação de blendas de PLLA/PMMA miscíveis através da técnica de miniemulsificação/evaporação do solvente e imiscíveis por polimerização em miniemulsão. A morfologia encontrada para as nanopartículas de PLLA/PS indica a formação de uma blenda imiscível com estruturas do tipo casca-núcleo. Foi possível incorporar até 5% de fármaco (m/m, em relação à massa de PLLA) às nanopartículas sem que ocorresse a perda de estabilidade das miniemulsões e com eficiência de encapsulação superior a 85%. As nanopartículas blenda de PLLA/PMMA, em especial aquelas com maior concentração de PMMA, apresentaram maior eficiência de encapsulação (aproximadamente 90%).Polymeric nanoparticles have considerable potential for drug delivery system purposes. Their typical slow and sustained release, as well as feasibility of variable routes of administration, enables improvement of drug bioavailability and reduction of side effects. Biocompatible and biodegradable polymers have interesting characteristics for biomedical application as nanoparticulated systems. On the other hand, some properties of the biopolymers such as high crystallinity encumber their processing. Bio/synthetic (petroleum-derived) polymers nanoparticle blend represents an alternative to the development of new materials with improved properties for the drug delivery systems use. This work discusses the development of PLLA (poli(L-lactic acid)) nanoparticles and PLLA/PMMA (poli(methyl methacrylate)) and PLLA/PS (polystyrene) nanoparticle blends by miniemulsification/solvent evaporation, miniemulsion and seeded emulsion polymerization methods for hydrophobic drug-loaded nanoparticle application. The results show that PLLA miniemulsions stability and nanoparticle size suffer direct influence by the polymer concentration, surfactant type and polymer solvent. Regarding the nanoparticles blend, the preparation method and PMMA presence induced the PLLA crystallinity loss. The microscopic images (TEM) and glass transition temperatures (specified by DSC) indicate the formation of miscible PLLA/PMMA blends obtained by miniemulsification/solvent evaporation technique; and imiscible by miniemulsion polymerization. The PLLA/PS nanoparticles morphology indicates towards the formation of an immiscible blend with core-shell structures. Stable drug loaded nanoparticles and encapsulation efficiency of 85% were obtained with up to 5% of drug (wt/wt, relative to the PLLA mass). The nanoparticle PLLA/PMMA blends, particularly those with larger PMMA concentration, exhibited better encapsulation efficiency (approximately 90%)

Síntese de polímeros a partir de aminoácidos e o desenvolvimento de sistemas nanoparticulados para encapsulação de fármacos

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro Tecnológico, Programa de Pós-Graduação em Engenharia Química, Florianópolis, 2016.Nanocarreadores poliméricos e lipídicos apresentam potencial aplicabilidade como sistemas de administração de fármacos com liberação lenta e progressiva. A nanoencapsulação de fármacos favorece o aumento da biodisponibilidade e da eficácia do composto ativo, bem como a redução dos efeitos colaterais adversos. Dada à necessidade por uma nova geração de polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, os quais apresentam características interessantes para a aplicação biomédica,o presente trabalho visou o desenvolvimento de novos materiais poliméricos derivados de aminoácidos, com potencial biodegradabilidade e biocompatibilidade, para aplicação como sistemas nanoparticulados carreadores de fármacos para liberação sustentada. Assim, a síntese de polímeros derivados de L-lisina e L-ácido glutâmico via reações depolimerização por ALTMET e por radicais livres, respectivamente, é aqui apresentada. As reações de copolimerização por ALTMET dos monômeros N,N'-bisacrilamida-etil-éster-L-lisina e fenil-fosfodiésterdieno foram conduzidas utilizando os catalisadores Grubbs e Hoveyda-Grubbs segunda geração e Umicore M2. As condições das reações foram eficientemente adaptadas para minimizar a desativação dos catalisadores,e copolímeros com massa molar variando entre 2600 e 18000 g/mol foramobtidos, sendo o grau de alternância-AB dos copolímeros determinado emaproximadamente 90%. De caráter hidrofóbico, este polímero é indicadopara a encapsulação de compostos hidrofóbicos, dada à sua baixaafinidade pela água. Preparadas através da técnica de miniemulsão/evaporação do solvente, as nanopartículas de poli (bisacrilamida-L-lisina-co-fenil-fosfodiéster), com diâmetro médio entre 50 e 80 nm, apresentaram eficiência de encapsulação de rifampicina, um fármaco hidrofóbico antituberculose, superior a 94% e teores de fármaco de até 480 mgrif/gpol. As reações de polimerização por radicais livres do monômero N-acrilamida-L-ácido glutâmico, por outro lado, resultaram na formação de hidrogéis fisicamente reticulados(P(L-AGA)). Hidrogéis quimicamente reticulados (P(L-AGA-co-BIS))foram também obtidos a partir da copolimerização dos monômeros Nacrilamida-L-ácido glutâmico e N,N'-metilenobis (acrilamida). Ambos os polímeros mostraram níveis de intumescimento sensíveis a variações no pH, sendo o P(L-AGA) e P(L-AGA-co-BIS) capazes de absorver até 350e 15 vezes a sua massa em água, respectivamente. De natureza hidrofílica,os nanogéis biocompatíveis de P(L-AGA) e P(L-AGA-co-BIS) são indicados para a encapsulação de compostos hidrofílicos. Sintetizados via polimerização em miniemulsão inversa, os nanogéis, com diâmetro variando entre 270 e 370 nm, apresentaram grande capacidade de encapsulação de cloridrato de doxorrubicina, com eficiência de encapsulação superior a 80% e teor de fármaco superior a 41 mgdoxo/gpol. Como segundo objetivo, este trabalho ainda buscou desenvolver novas estratégias de preparação de nanopartículas para encapsulação simultâneade compostos hidrofílicos e hidrofóbicos. Para tanto, uma adaptação da técnica de fusão/dupla emulsão, que dispensa o uso de solventes orgânicos, foi proposta almejando-se a produção de nanopartículas lipídicas sólidas (NLS). Os resultados obtidos mostram que é possível obter dispersões estáveis de nanopartículas com diâmetro médio entre 270 e 550 nm, sendo, entre os parâmetros avaliados, o tipo e concentração de surfactante os fatores que mais exerceram efeito sobre o tamanho final de partícula. A técnica proposta mostrou-se bastante eficaz para encapsulação de ambos compostos hidrofílicos e hidrofóbicos, tendo sido obtida eficiência de encapsulação superior a 60% e 95% para os compostos hidrófilos e hidrófobos, respectivamente. De maneira geral, as nanopartículas desenvolvidas neste trabalho apresentam um elevado potencial de aplicação como sistemas carreadores de compostos hidrofílicos e hidrofóbicos nas áreas farmacêutica, cosmética e de alimentos.Abstract: Polymer and lipid nanocarriers show potential applicability as controlled drug delivery systems with a slow and sustained release. Drug nanoencapsulation promotes improvement of drug bioavailability and efficacy, as well as reduction of adverse side effects. Giving the necessity of a new generation of biodegradable and biocompatible polymers, whichhave interesting characteristics for biomedical application, the synthesis of potentially biodegradable and biocompatible amino-acid-based polymers for application as drug delivery systems was the main goal of this work. Thus, the synthesis of L-lysine e L-glutamic acid-based polymers via ALTMET and free-radical polymerization reactions,respectively, is herein presented. The ALTMET copolymerization ofN,N'-bis(acryloyl)-ethyl ester L-lysine and phenyl phosphate diene wascarried out using Grubbs and Hoveyda Grubbs 2nd generation and Umicore M2 catalysts. The reaction was tailored to minimize deactivation of ruthenium catalysts, and alternated L-lysine-phosphoester copolymerswith molar masses varying from 2600 to 18000 g/mol were obtained,showing an AB-alternation degree of approximately 90%. Due to itshydrophobicity, this polymer is suitable for encapsulation of hydrophobic compounds with low water affinity. Poly(L-lysine-co-phosphate) nanoparticles with controlled particle size in the range of 50-80 nm wereprepared by miniemulsion/solvent evaporation technique. Thenanoparticles were efficiently loaded with rifampicin (up to 50 wt%), ahydrophobic antituberculosis drug, with encapsulation efficiency higherthan 94 % and loading of up to 480 mgrif/gpol, respectively. On the otherhand, the free-radical polymerization of N-(acryloyl)-L-glutamic acidlead to formation of physically crosslinked hydrogels (P(L-AGA)).Chemically crosslinked hydrogels (P(L-AGA-co-BIS)) were also synthesized by copolymerization of N'-(acryloyl)-L-glutamic acid andN,N'-methylenebisacrylamide monomers. Both polymers have shownswelling behaviors pH-dependent, and (P(L-AGA)) and P(L-AGA-co-BIS) were able to absorb up to 350 and 15 times their dry weight in water. Biocompatible nanogels in the size range of 270-370 nm were prepared by inverse miniemulsion polymerization technique and loaded with doxorubicin-HCl (hydrophilic chemotherapy drug) with encapsulation efficiency higher than 83% and incorporation loading of approximately 41 mgdox/gpol. This work also targeted the development of new strategiesfor nanoparticles synthesis aiming the encapsulation of both hydrophilicand hydrophobic drugs. Therefore, the preparation of solid lipidnanoparticles (SLN) by a modified organic solvent free double emulsion/melt dispersion technique is here in proposed. Stable SLN dispersions with average size ranging from 270 to 550 nm were obtained,and, among the evaluated parameters, the type and concentration of surfactant have shown increased effect over the final particle size and dispersion stability. The proposed technique has been shown to be aneffective method for loading both hydrophilic and hydrophobic compounds, with encapsulation efficiency higher than 60 % and 95 % forhydrophilic and hydrophobic compounds, respectively. The nanoparticles developed in this work present a high potential for food, cosmetic and pharmaceutical fields application as delivery systems of biocompatible compounds of both hydrophilic and hydrophobic nature

Preparation of PLLA/PMMA and PLLA/PS binary blend nanoparticles by incorporation of PLLA in methyl methacrylate or styrene miniemulsion homopolymerization

Miniemulsion homopolymerization reactions of methyl methacrylate (MMA) and styrene (STY) using poly(L-lactide) as co-stabilizer were carried out in order to prepare poly(L-lactide)/poly(methyl methacrylate) (PLLA/PMMA) and poly(L-lactide)/polystyrene (PLLA/PS) binary blend nanoparticles. The effect of PLLA concentration on methyl methacrylate (MMA) and styrene (STY) homopolymerization reactions was evaluated. It was found that the incorporation of PLLA resulted on acceleration of MMA and STY homopolymerization reactions and led to a molar mass increase of up to 70% for PS in PLLA/PS blend nanoparticles in relation to those prepared without PLLA, which can be attributed to an increase of reaction loci viscosity (gel effect). PLLA also acted as an efficient co-stabilizer, since it was able to retard diffusional degradation of droplets when no other kind of co-stabilizer was used. Two isolated Tgs were found in both PLLA/PMMA and PLLA/PS blend nanoparticles which can be associated to blend immiscibility. TEM images corroborate these results, suggesting that immiscible PLLA/PMMA and PLLA/PS blend nanoparticles could be formed with two segregated phases and core-shell morphology