Metabolic guided vascular analysis of brain tumors using MR/PET

Tese de mestrado integrado, Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiações em Diagnóstico e Terapia)Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2016As técnicas de imagiologia são uma mais-valia para a compreensão do corpo humano, constituindo uma ferramenta relevante para a medicina moderna. Estas técnicas permitem não só o diagnóstico, como também a monitorização de doenças, sendo especialmente importantes na área neuro-oncológica. A ressonância magnética e a tomografia por emissão de positrões (MR e PET acrónimo inglês de Magnetic Ressonance e Positron Emission Tomography, respetivamente) são referidas como as técnicas de imagem mais importantes em neuro-oncologia devido à sua capacidade e eficácia na deteção de tumores cerebrais. Estas duas técnicas permitem obter informação relativa à localização, estado e atividade tumoral. No entanto, em ambas, a diferenciação precisa dos tecidos tumorais assim como o acesso a informação referente à heterogeneidade do tumor, através de alterações não especificas dos tecidos é limitada. Neste momento, a análise de imagens de MR em 3 dimensões (3D) é o procedimento mais utlizado no diagnóstico de tumores cerebrais, em particular de gliomas. Desta forma, e devido ao crescente interesse na aquisição de informação adicional relativa à biologia do tumor, técnicas mais avançadas de MR, em particular imagem ponderada por perfusão (PWI, acrónimo inglês de Perfusion-Weighted Imaging), têm vindo a revelar-se uma mais valia para a prática clínica. A dinâmica de contraste suscetível (DSC acrónimo inglês de Dynamic Susceptibility Contrast) é um dos métodos mais utilizados na medição da perfusão sanguínea em tumores cerebrais. O princípio de aquisição de DSC-MR baseia-se na injeção intravenosa de um agente de contraste paramagnético (ex. Gadolinium-Diethylenetriamine Penta-acetic acid (Gd-DTPA)) e na rápida medição das alterações do sinal transmitido durante a passagem do bolus através da circulação cerebral. O volume sanguíneo cerebral (CBV, acrónimo inglês de Cerebral Blood Volume) é um dos parâmetros mais relevantes obtidos por esta técnica. Nos tumores cerebrais, o CBV exibe uma elevada correlação com a densidade dos micro-vasos, pelo que o seu volume é tipicamente mais elevado nas regiões tumorais do que quando comparado com os tecidos saudáveis. Para além de PWI-MR, a introdução de radio-marcadores de aminoácidos na técnica de PET tem demonstrado um bom desempenho no diagnóstico de gliomas. Esta técnica tem por base a medição da magnitude do transporte de aminoácidos e a sua distribuição no tumor. Na região tumoral, a sua incorporação é aumentada quando comparada com o tecido normal, sendo essas diferenças traduzidas em imagem. De entre os radio-marcadores de aminoácidos disponíveis, O(2-[18F] FluoroEthyl)-L-Tyrosine (18F-FET) foi recentemente introduzido e o seu bom desempenho no diagnóstico de gliomas tem vindo a ser comprovado por diversos estudos. Desta forma, esta técnica de imagem permite não só uma delineação precisa da área tumoral como também a subsequente classificação de gliomas. Os principais problemas que afetam o planeamento do tratamento por terapia usando radiação ou biopsia são a precisa delineação do tecido tumoral vital e a falta de informação relativa à heterogeneidade dos vasos nos tecidos tumorais. Deste modo, foi proposta a combinação da informação proveniente da técnica de 18F-FET com a informação proveniente de PWI. Diversos estudos têm sido realizados de forma a comprovar as vantagens da combinação das referidas técnicas em gliomas. Uma boa correlação foi encontrada entre CBV medido através de perfusão e diferentes radio-marcadores de aminoácidos em PET. No entanto, um estudo recente realizado com o objetivo de comparar o desempenho de 18F-FET e CBV na delineação da área tumoral em gliomas, concluiu que a informação proveniente de 18F-FET permite uma delineação tumoral mais precisa. Para além disso, neste estudo foi ainda reportada uma reduzida correlação, fraca congruência espacial e diferentes localizações dos valores máximos na área do tumor entre 18F-FET e CBV. Em consequência destes resultados, bem como do fraco desempenho na delineação tumoral pelos parâmetros de perfusão conhecidos, fluxo sanguíneo cerebral (CBF acrónimo inglês de Cerebral Blood Flow) e CBV, nesta dissertação é proposta um melhoramento na computação dos parâmetros de perfusão e a sua subsequente comparação com a informação proveniente de 18F-FET. Para tal, neste trabalho foi adotada a sequência de PWI-MR desenvolvida no Forschungszentrum Jüllich. Esta sequência adquire múltiplos contrastes, denominado Gradient-Echo-Spin-Echo (GESE), explorando as vantagens da aquisição da técnica de imagem Echo-planar Imaging with keyhole (EPIK). Deste modo, e através da combinação de GE e SE, uma nova metodologia de PWI foi introduzida ,denominada imagiologia do tamanho dos vasos (VSI acrónimo inglês de Vessel Size Imaging). A técnica de VSI fornece informação acerca da vascularização tumoral, através da estimativa do caliber e densidade dos vasos, e da distribuição dos diferentes tipos de vasos (arteríolas, artérias, capilares, vénulas e veias) na área tumoral, o que não seria de outro modo acessível através dos conhecidos parâmetros de perfusão. Para além disso, sendo os tumores cerebrais caracterizados por uma anormal, desorganizada e heterogénea vascularização, alterações do calibre e densidade dos vasos assim como do volume sanguíneo, revelam ser informações importantes numa análise vascular, com particular interesse no diagnóstico de tumores, na sua monitorização e terapia. Assim sendo, e tendo em conta a boa performance mencionada pela técnica de 18F-FET na delineação da área tumoral, o principal objetivo deste trabalho é explorar a informação vascular adquirida através da técnica de VSI na região tumoral obtida pela informação proveniente de 18F-FET. Para este estudo foram recrutados vinte e cinco pacientes com gliomas. Cada paciente foi injetado com uma dose de 0.1 mmol/Kg de Gd-DTPA por peso corporal. As medições foram realizadas no scanner híbrido de MR/PET de 3T. As imagens de perfusão foram adquiridas usando a sequência 5-ecos GESE EPIK, simultaneamente com a aquisição das imagens de 18F-FET. Depois da conversão do sinal de MR na curva de concentração versus tempo (CTC acrónimo inglês de Concentration Time Curve), foi realizado um ajuste da curva na primeira passagem do bolus. As regiões de interesse foram selecionadas tendo em conta áreas saudáveis e tumorais delineadas com base na informação fornecida por 18F-FET. Desta forma, a área saudavél corresponde à região contra-lateral do tumor, respectivamente nos tecidos cerebrais de substância branca (WM acrónimo inglês de White Matter) e substância cinzenta (GM acrónimo inglês de Gray Matter) e a área tumoral, à região onde o rácio entre a região tumoral e a região cerebral saudável (TBR acrónimo do inglês Tumor To Brain Ratio), foi superior ou igual a 1.6. Para o acesso à informação vascular, os parâmetros de VSI: Índice do tamanho dos vasos (Vsi acrónimo inglês de Vessel Size Index), densidade média dos vasos (Q acrónimo inglês de Mean Vessel Density) e CBV foram analisados tanto em regiões saudáveis como tumorais. Subsequentemente, a informação de cada parâmetro foi comparada com a informação fornecida por 18F-FET através do cálculo da distância entre o voxel correspondente á máxima intensidade de 18F-FET e o voxel correspondente ao caliber máximo dos vasos, ao máximo volume sanguíneo e á mínima densidade dos vasos sanguíneos. Para Q foi considerado o mínimo, uma vez que ao contrário dos outros paramêtros é esperado a sua diminução na área tumoral. Por fim, e de forma a obter informação adicional relativa à heterogeneidade tumoral o parâmetro imagiologia da arquitetura dos vasos (VAI acrónimo inglês de Vessel Architecture Imaging) foi analisado na área tumoral delimitada por 18F-FET. A análise dos resultados relativos aos parâmetros de PW (Vsi, CBV e Q) revelou, para todos os pacientes, uma heterogénea variação no caliber e densidade dos vasos, assim como no volume cerebral na região do tumor em comparação com os tecidos cerebrais de aparência normal, WM e GM. Através da análise dos parâmetros de PW, vinte e quatro pacientes de um total de vinte e cinco apresentaram um aumento do caliber dos vasos, dezassete apresentaram um aumento do volume sanguíneo e dez uma redução da densidade dos vasos na área do tumor. Em todos os pacientes, foi verificado uma diferente localização dos parametros de PW nos vóxeis correspondestes ao valor máximo na área do tumor delineada por 18F-FET. Desta forma, como a distância entre o vóxeis de maior intensidade de 18F-FET e dos paramêtros de PW foi diferente de zero é possivél verificar que o voxel correspondente á máxima intensidade por 18F-FET não traduz o máximo de CBV e Vsi e o mínimo de Q. Para além disso, diferentes distâncias foram encontradas para cada um dos parâmetros de PW em cada paciente. Através da combinação dos parâmetros de perfusão, diferente informação relativa á vasculatura cerebral pode ser fornecida a cada paciente e uma variação de sinal foi encontrada entre WM e GM. Ainda, da análise do parâmetro VAI foi possível distinguir os diferentes tipos de vasos (ex. artérias, capilares e veias) no tumor. Em conclusão, a análise metabólica da vasculatura cerebral pela técnica de VSI proporciona novas perspetivas sobre a complexa natureza da vascularização e heterogeneidade tumoral. Adicionalmente, dada a diferente informação encontrada entre a captação de aminoácidos através da técnica de 18F-FET e VSI, a combinação de ambas as informações pode ser bastante importante para os radiologistas, abrindo a possibilidade à obtenção de nova informação, até então disponível apenas aos patologistas e provenientes por biópsia.Introduction: Assessment of vascular information using the Dynamic Susceptibility Contrast Perfusion-Weighted Imaging Magnetic Resonance technique (DSC PWI-MR) has potential benefits in the diagnosis and treatment monitoring of brain tumors. Beyond MR techniques, amino acid Positron Emission Tomography (PET) tracers, particularly O-(2-[18F] FluoroEthyl)-L-Tyrosine (18F-FET), have been demonstrating a good performance in brain tumor diagnosis and treatment monitoring. Previous publications have shown a mismatch between the Cerebral Blood Volume (CBV) defined in PWI and metabolic information from 18F-FET. PWI also allows measuring Vessel Size Imaging (VSI) by combining Gradient-Echo (GE) and Spin-Echo (SE) information with diffusion data. VSI enables the assessment of vessel caliber, density and architecture information, which is not directly accessible using others PWI parameters. The main goal of this work is to explore the tumor vascular information from VSI guided by the metabolic information from 18F-FET. Materials and methods: Twenty-five patients with gliomas were recruited for the study. For each patient, Gd-DTPA was injected with a dose of 0.1 mmol/Kg of body weight. The measurements were performed on a 3T MR-BrainPET scanner. PWI images were acquired using the combined 5-echo GESE echo planar imaging with keyhole (EPIK) sequence simultaneously with 18F-FET PET acquisition. After the conversion of the MR signal to Concentration Time Curve (CTC), the first–bolus passage was fitted using a Gamma Variate Function (GVF). The Regions of Interest (ROIs), in normal and tumor areas were delineated based on 18F-FET information. For the assessment of vascular information VSI parameters (e.g. Vessel Size Index (Vsi), Mean Vessel Density (Q) and Vessel Architecture Imaging (VAI)) and CBV were evaluated. In addition, distance between local hot spots related to 18F-FET PET was also computed. Results: For all the patients, Vsi, CBV and Q revealed a heterogeneous variation in tumor region comparing to brain tissues of normal appearance. Lower values were found in white matter (WM) comparing to grey matter (GM). From the evaluation of Vsi, CBV and Q in tumor area, twenty-four out of twenty-five patients exhibited an increased Vsi, seventeen patients an increased CBV and ten patients a decreased Q. For all the patients, the locations of the local hot spots differed considerably between 18F-FET and PWI metrics. From the evaluation of VAI, different types of vessels were distinguished (arteries, veins and capillaries) in the tumor. Conclusion: VSI metrics present different information when compared to 18F-FET. The metabolic guided analysis of VSI data provides further insights into the complex nature of the tumor vascularity and heterogeneity