Vitamin D substitution in obese mice

Adipositas und die hiermit verbundenen Folgen und Krankheitsbilder (wie Diabetes mellitus, Koronare Herzerkrankung etc.) haben sich in den letzten Jahren und Jahrzehnten zu einem globalen Problem entwickelt. Mögliche Therapieansätze und die Risikominimierung der Entstehung von Folgeerkrankungen (wie z.B. der Nichtalkholischen Fettlebererkrankung) sind somit immer weiter in den Fokus der Wissenschaft gerückt. Da eine Korrelation zwischen hohem Körpergewicht und niedrigem Vitamin D-Spiegel mehrfach beschrieben wurde ebenso wie die positiven (u.a. antiinflammatorischen) Wirkungen des Vitamin D auf den menschlichen und murinen Organismus, beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit der Möglichkeit einer Vitamin D-Substitution als möglichen Therapieansatz zur Prävention und besseren Behandlung adipöser Folgeerkrankungen. Zur Anwendung kam in der vorliegenden Arbeit ein Adipositas-Mäuse-Modell, wobei der Fokus auf der Untersuchung des epididymalen, weißen Fettgewebes lag. Verglichen wurden jeweils zwei Gruppen unter Niedrigfett- und Hochfett-Diät von denen jeweils eine Gruppe eine Hochdosis-Vitamin D3-Substitution erhielt. Das Fettgewebe wurde auf RNA- (mittels PCR) und Protein-Ebene (mittels ELISA und Western Blot) sowie auf mikroskopischer Ebene untersucht. In der Gruppe der adipösen Tiere konnte bei den Tieren unter Hochfett- und Hoch-Vitamin D3-Diät ab Beginn der Substitution eine vermehrte Gewichtszunahme beobachtet werden. Einhergehend hiermit zeigten sich auf RNA-Ebene Hinweise auf eine vermehrte Hypoxie des Fettgewebes, die wir im Rahmen einer v.a. zunehmenden Hypertrophie als Mechanismus der Fettgewebszunahme werteten. Eine vermehrte Makrophagen-Einwanderung infolge der Hypoxie sowie ein Switch der Makrophagenpopulation in Richtung der pro-inflammatorischen M1-Makrophagen konnte beobachtet werden. Auf mikroskopischer Ebene bestätigte sich dies mit einer Zunahme an ‚crown like structures’, als morphologisches Korrelat der Ansammlung von M1-Makrophagen um die Adipozyten. Als möglicher Ausdruck der vermehrten Fettgewebsinflammation konnte auch eine Zunahme an Insulinresistenz bei den Tieren unter Hochfett-Diät und Hoch-Vitamin D3-Substitution gezeigt werden. Neben erhöhten Glukose- und Insulinspiegeln im Serum der erwähnten Versuchsgruppe zeigten sich auch auf zellulärer Ebene eine Herabsetzung der Translation und Transkription von Genen der Insulinreiz-Antwort und Glukose-Aufnahme (IRS1 und GLUT4). Zusammenfassend entsteht der Eindruck, dass die Vitamin D-Substitution im vorliegenden Untersuchungsmodell keinen positiven Effekt auf die niedriggradige Fettgewebsinflammation sowie auf die hierausfolgende Ausbildung einer Insulinresistenz hat. Als Ursache hierfür muss die gleich zu Beginn des Versuchsaufbaus auffallende vermehrte Gewichtszunahme unter Hochfett-Diät und Hochdosis-Vitamin D3-Substitution beim Vergleich der Hochfett-Gruppen gewertet werden. Der mögliche positive Effekt des Vitamin D3 scheint im untersuchten Zeitraum dem negativen Effekt des vermehrten Übergewichts nicht entgegenwirken zu können.As obesity and affiliated diseases (e.g. type 2-diabetes and coronary heart disease) have become an increasing problem for nations across the globe, science has been focusing on therapeutic approaches and ways to minimize the risk of developing connected illnesses such as non-alcoholic fatty liver disease. A correlation between obesity and low levels of vitamin D as well as positive effects of vitamin D on humans and mice have been the topic of many studies. This dissertation is examining the effects of vitamin D on obese mice as a possible therapeutic option. We compared four groups of mice: two groups received a high-fat or a low-fat diet respectively. Within these two groups, some mice received a high dose of a vitamin D substitution over the last two weeks of the experiment. For this paper, we focused on the white adipose tissue and examined RNA (via PCR) and protein levels (via ELISA and Western Blot) as well as microscopic patterns. We observed an increase in weight in those mice fed a high fat- and high vitamin D-diet. Looking at RNA levels, the increased weight was accompanied by signs of increased hypoxia. We considered this a sign of further adipocyte hypertrophia in these biggest mice. As a result of hypoxia, we observed an increased migration of macrophages into the white adipose tissue and a switch towards the proinflammatory M1-subpopulation. On a histological level, this was confirmed by an increased number of ‚crown like structures’, which consist of macrophages gathering around an adipocyte and are considered to correlate with adipose tissue inflammation. The mice fed a high-fat and high vitamin d-diet showed signs of increased insulin resistance which we attribute to the increase in adipose tissue inflammation. In summary, we were not able to show any positive effects of vitamin D on adipose tissue inflammation and insulin resistance in the presented model of obese mice. The further increase in weight seems to outweigh possible positive effects of vitamin D in this experimental set-up

Second-generation colon capsule endoscopy for detection of colorectal polyps: Systematic review and meta-analysis of clinical trials

Abstract Background and study aims Adherence to colorectal cancer (CRC) screening is still unsatisfactory in many countries, thereby limiting prevention of CRC. Colon capsule endoscopy (CCE), a minimally invasive procedure, could be an alternative to fecal immunochemical tests or optical colonoscopy for CRC screening, and might increase adherence in CRC screening. This systematic review and meta-analysis evaluates the diagnostic accuracy of CCE compared to optical colonoscopy (OC) as the gold standard, adequacy of bowel preparation regimes and the patient perspective on diagnostic measures. Methods We conducted a systematic literature search in PubMed, EMBASE and the Cochrane Register for Clinical Trials. Pooled estimates for sensitivity, specificity and the diagnostic odds ratio with their respective 95 % confidence intervals (CI) were calculated for studies providing sufficient data. Results Of 840 initially identified studies, 13 were included in the systematic review and up to 9 in the meta-analysis. The pooled sensitivities and specificities for polyps ≥ 6 mm were 87 % (95 % CI: 83 %–90 %) and 87 % (95 % CI: 76 %–93 %) in 8 studies, respectively. For polyps ≥ 10 mm, the pooled estimates for sensitivities and specificities were 87 % (95 % CI: 83 %–90 %) and 95 % (95 % CI: 92 %–97 %) in 9 studies, respectively. A patients’ perspective was assessed in 31 % (n = 4) of studies, and no preference of CCE over OC was reported. Bowel preparation was adequate in 61 % to 92 % of CCE exams. Conclusions CCE provides high diagnostic accuracy in an adequately cleaned large bowel. Conclusive findings on patient perspectives require further studies to increase acceptance/adherence of CCE for CRC screening.</jats:p

Intestinal vitamin D receptor modulates lipid metabolism, adipose tissue inflammation and liver steatosis in obese mice

OBJECTIVE Hypovitaminosis D is common in the obese population and patients suffering from obesity-associated disorders such as type 2 diabetes and fatty liver disease, resulting in suggestions for vitamin D supplementation as a potential therapeutic option. However, the pathomechanistic contribution of the vitamin D-vitamin D receptor (VDR) axis to metabolic disorders is largely unknown. METHODS We analyzed the pathophysiological role of global and intestinal VDR signaling in diet-induced obesity (DIO) using global Vdr-/- mice and mice re-expressing an intestine-specific human VDR transgene in the Vdr deficient background (Vdr-/- hTg). RESULTS Vdr-/- mice were protected from DIO, hepatosteatosis and metabolic inflammation in adipose tissue and liver. Furthermore, Vdr-/- mice displayed a decreased adipose tissue lipoprotein lipase (LPL) activity and a reduced capacity to harvest triglycerides from the circulation. Intriguingly, all these phenotypes were partially reversed in Vdr-/- hTg animals. This clearly suggested an intestine-based VDR activity on systemic lipid homeostasis. Scrutinizing this hypothesis, we identified the potent LPL inhibitor angiopoietin-like 4 (Angptl4) as a novel transcriptional target of VDR. CONCLUSION Our study suggests a VDR-mediated metabolic cross-talk between gut and adipose tissue, which significantly contributes to systemic lipid homeostasis. These results have important implications for use of the intestinal VDR as a therapeutic target for obesity and associated disorders