Cigarette Smoke Affects Keratinocytes SRB1 Expression and Localization via H2O2 Production and HNE Protein Adducts Formation

Scavenger Receptor B1 (SR-B1), also known as HDL receptor, is involved in cellular cholesterol uptake. Stratum corneum (SC), the outermost layer of the skin, is composed of more than 25% cholesterol. Several reports support the view that alteration of SC lipid composition may be the cause of impaired barrier function which gives rise to several skin diseases. For this reason the regulation of the genes involved in cholesterol uptake is of extreme significance for skin health. Being the first shield against external insults, the skin is exposed to several noxious substances and among these is cigarette smoke (CS), which has been recently associated with various skin pathologies. In this study we first have shown the presence of SR-B1 in murine and human skin tissue and then by using immunoblotting, immunoprecipitation, RT-PCR, and confocal microscopy we have demonstrated the translocation and the subsequent lost of SR-B1 in human keratinocytes (cell culture model) after CS exposure is driven by hydrogen peroxide (H2O2) that derives not only from the CS gas phase but mainly from the activation of cellular NADPH oxidase (NOX). This effect was reversed when the cells were pretreated with NOX inhibitors or catalase. Furthermore, CS caused the formation of SR-B1-aldheydes adducts (acrolein and 4-hydroxy-2-nonenal) and the increase of its ubiquitination, which could be one of the causes of SR-B1 loss. In conclusion, exposure to CS, through the production of H2O2, induced post-translational modifications of SR-B1 with the consequence lost of the receptor and this may contribute to the skin physiology alteration as a consequence of the variation of cholesterol uptake

Mutations TACI and ICOS: epidemiology and clinical associations in patients with chronic obstructive pulmonary disease

OBJECTIVE COPD is a systemic disease whereas the participation of immune cells has been associated with the severity of the disease. The purpose of this study was to investigate in COPD patients the expression of the TACI and BAFFR receptors on B-cells, the presence of TNFRSF13B/TACI and ICOS variations, the phenotype of immune cells (and their subpopulations) in the peripheral blood at different stages of the disease, along with the levels of immunoglobulins. Additionally, regarding our previous results, concerning the role of TLRs in the onset of COPD, the study also included the detection of single nucleotide polymorphisms of TLR2 and TLR4, in conjunction with TNFRSF13B/TACI and ICOS variants, in order to determine whether co-segregating variations are involved in the pathogenesis or affect the phenotype of the disease. SAMPLES Peripheral blood was collected from 123 patients with COPD and 66 healthy controls (age- and sex-matched). For patients, blood sampling was repeated 6 and 12 months later (56 and 44 patients, respectively). For all the subjects immunophenotyping was performed directly after sampling, while genetic material and serum was also isolated. METHODS The expression levels of the TACI and BAFFR receptors, through monoclonal antibodies anti-CD267 (clone: 1a1, BioLegend) and anti-CD268 (clone: 11C1, BioLegend) respectively, and the immunophenotyping of peripheral blood cells were estimated by flow cytometry. The detection of V220A, P251L, C104R variants of TNFRSF13B/TACI, the D299G and T399I polymorphisms of TLR4, and R753Q of TLR2 was performed by PCR-RFLP protocol, while the detection of ICOS deletions by long-range PCR. The concentration of immunoglobins was determined by immunonephelometry. Statistical analyses were performed by the non-parametric Mann-Whitney and the Spearman correlation tests, using the SPSS (v13.0) software. RESULTS TACI receptor expression was found higher in COPD patients compared to healthy controls (mean±SD: 34.6 ± 20.2% and 26.7 ± 12.6%, respectively, p=0.019). Peripheral blood lymphocyte populations, including total lymphocytes, B-cells, and NK cells, were significantly decreased in COPD patients, while these reductions were proportional to the progression of the disease (p 0.05). However, patients with mild and moderate form of the disease exhibited a greater segregation of genetic variants compared to patients with severe and very severe disease (p=0.038). CONCLUSION Patients with COPD displayed a significant increase of TACI expression on B-cells and also, significant decreases in the absolute numbers of subpopulations of immune cells, compared to healthy individuals. However, the reduction of T-helper and B cells, along with an increase of COPD exacerbations, was mainly attributed to the usage of inhaled fluticasone. Furthermore, in COPD the segregation of immune gene variants seems to favor a protective effect in patients with mild and moderate disease. These findings could represent determinants of disease outcome in patients with COPD.ΣΚΟΠΟΣ Σύμφωνα με πρόσφατες βιβλιογραφικές εργασίες, η ΧΑΠ είναι μια συστηματική νόσος στην οποία η συμμετοχή κυττάρων του ανοσιακού συστήματος σχετίζεται με την σοβαρότητά της. Εντούτοις, η μελέτη του φαινομένου σε επίπεδο έκφρασης υποδοχέων της ειδικής ανοσίας και γονιδίων που τα εκφράζουν, καθώς και ο ανοσοφαινοτυπικός χαρακτηρισμός των κυττάρων του περιφερικού αίματος συγκριτικά με αντίστοιχα φυσιολογικά άτομα, ιδίας ηλικίας και φύλου, δεν είχε μελετηθεί συστηματικά. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να προσδιοριστεί η έκφραση των υποδοχέων TACI και BAFFR στα Β-κύτταρα και η παρουσία γενετικών βλαβών-παραλλαγών στα γονίδια TACI και ICOS σε ασθενείς με ΧΑΠ και αντίστοιχους υγιείς μάρτυρες. Επίσης σκοπός ήταν να προσδιοριστεί ο φαινότυπος των κυττάρων του ανοσιακού συστήματος στο περιφερικό αίμα των ασθενών σε διάφορα στάδια της νόσου καθώς και ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης των ανοσοσφαιρινών (πάντα συγκριτικά με ομάδα υγιών μαρτύρων). Επιπρόσθετα, λαμβάνοντας υπόψη την ύπαρξη προηγούμενων αποτελεσμάτων του εργαστηρίου, όσον αφορά το ρόλο των TLRs στην εμφάνιση της ΧΑΠ, η μελέτη συμπεριέλαβε και την ανίχνευση μονήρων νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών των TLR2 και TLR4, που μελετήθηκαν σε συνδυασμό με παραλλαγές των γονιδίων TNFRSF13B και ICOS, για να διαπιστωθεί αν συρρέοντες παραλλαγές ανοσογονιδίων συμμετέχουν στην παθογένεση ή επηρεάζουν το φαινότυπο της νόσου. ΥΛΙΚΟ Συλλέχθηκε περιφερικό αίμα από 123 ασθενείς με ΧΑΠ και 66 υγιείς μάρτυρες κατά την ένταξή τους στη μελέτη. Για τους ασθενείς η αιμοληψία επαναλήφθηκε 6 και 12 μήνες μετά (56 και 44 ασθενείς, αντίστοιχα). Από όλα τα άτομα της μελέτης απομονώθηκε γενετικό υλικό και ορός. ΜΕΘΟΔΟΙ Η έκφραση των υποδοχέων TACI και BAFFR, μέσω των μονοκλωνικών αντισωμάτων αντι-CD267 (κλώνος: 1α1, BioLegend) και αντι-CD268 (κλώνος:11C1, BioLegend), καθώς και ο ανοσοφαινοτυπικός χαρακτηρισμός των κυττάρων του περιφερικού αίματος πραγματοποιήθηκε με κυτταρομετρία ροής. Η ανίχνευση των παραλλαγών V220A, P251L, C104R του γονιδίου TNFRSF13B/TACI, των πολυμορφισμών D299G και T399I του γονιδίου TLR4, και του R753Q του γονιδίου TLR2 έγινε με πρωτόκολλο PCR-RFLP. Η ανίχνευση ελλείψεων του γονιδίου ICOS έγινε με πρωτόκολλο PCR. Ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης των ανοσοσφαιρινών έγινε με ανοσονεφελομετρία. Η αναζήτηση συσχετίσεων έγινε με τη χρήση μονοπαραγοντικής λογιστικής παλινδρόμησης. Η σύγκριση των συνεχών μεταβλητών έγινε με μη παραμετρική δοκιμασία U των Mann-Whitney και τον συντελεστή συσχέτισης r κατά Spearman, με τη χρήση του λογισμικού προγράμματος SPSS (v13.0). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Στο περιφερικό αίμα των ασθενών, κατά τη διάγνωση, διαπιστώθηκε υψηλότερη έκφραση του υποδοχέα TACI στα Β-κύτταρα συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες (μέση τιμή±SD: 34,6±20,2% και 26,7±12,6%, αντίστοιχα, p=0,019). Παράλληλα, διαπιστώθηκε πως στο περιφερικό αίμα των ασθενών διάφοροι λεμφοκυτταρικοί πληθυσμοί εμφανίζονται ελαττωμένοι (λεμφοκύτταρα, Β-κύτταρα, ΝΚ-κύτταρα) και μάλιστα, η μείωση των κυττάρων ήταν ανάλογη με την πρόοδο της νόσου (p<0,05). Με βάση δευτερογενή ευρήματα της μελέτης φαίνεται ότι η χρήση της εισπνεόμενης φλουτικαζόνης οδηγεί σε μείωση των βοηθητικών Τ-κυττάρων και των Β-κυττάρων, καθώς και σε αύξηση της συγκέντρωσης της IgG (p=0,001) και των υποτάξεών IgG1 (p=0,022), IgG2 (p=0,035) και IgG3 (p=0,017). Παράλληλα, τα ευρήματα αυτά συνδυάστηκαν με αυξημένη συχνότητα παροξύνσεων της νόσου (p=0,006). Tέλος, παραλλαγές των TACI, TLR2 και TLR4 παρατηρούνται τόσο σε ασθενείς με ΧΑΠ όσο και σε υγιείς μάρτυρες με παρόμοια συχνότητα. Ωστόσο, αποκαλύφθηκε πως οι ασθενείς με ήπια και μέτρια μορφή της νόσου παρουσιάζουν μεγαλύτερη συσσώρευση γενετικών βλαβών συγκριτικά με τους ασθενείς με σοβαρή και πολύ σοβαρή νόσο (p=0,038). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Παρατηρήθηκε ότι, οι ασθενείς με ΧΑΠ, παρουσιάζουν αυξημένη έκφραση του TACI υποδοχέα στα Β-κύτταρα και παράλληλα σημαντικές διαφορές στον απόλυτο αριθμό, κυρίως των Β-κυττάρων, με τα αντίστοιχα φυσιολογικά άτομα. Σε μια προσπάθεια διερεύνησης των ευρημάτων μας, διαπιστώθηκε ότι το φαινόμενο αυτό συνδέεται με την χρήση εισπνεόμενης φλουτικαζόνης. Παράλληλα, σε ασθενείς με σοβαρή έως πολύ σοβαρή νόσο παρατηρήθηκε μειωμένος αριθμός των παραλλαγών στα γονίδια που μελετήθηκαν. Η συσχέτιση αυτή δείχνει να συνηγορεί υπέρ της προστατευτικής επίδρασης της συρροής γενετικών παραλλαγών σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νόσο. Τα χαρακτηριστικά αυτά (αριθμός κυττάρων και παρουσία παραλλαγών), θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν καθοριστικούς παράγοντες για την έκβαση της νόσου ασθενών με ΧΑΠ

Σχέση δομής - λειτουργίας της απολιποπρωτεΐνης Α-Ι του ανθρώπου

Apolipoprotein A-I is the major protein constituent of the high density lipoprotein (HDL) particles and plays a crucial role in lipid transport and metabolism. The subject of this study was the structural and functional analysis of human apoA-I. The main focus was to understand how specific domains and residues of apoA-I contribute to its physiological functions, that is its ability to bind to phospholipids and form high density lipoprotein (ΗDL) particles, to activate lecithin: cholesterol acyltransferase (LCAT) and to bind to scavenger receptor, class B, type I (SR-BI). We mutated the human apoA-I gene and generated by transfection and selection stable cells lines expressing variantforms of apoA-I. The mutant proteins were purified from the culture media and were used in a variety of functional and structural assays. Dimyristoyl phosphatidyl choline (DMPC) binding assays showed that the carboxy-terminal region of apoA-I is critical for the interaction of apoA-I withmultilamellar phospholipid vesicles. The deletion of regions in the carboxy-terminal domain (residues 167-243) (helices 7-10) inhibits the mutant proteins from solubilizing DMPC vesicles. In contrast the substitution of glycines at positions 185 and 186 with prolines did not affect the ability of the mutant protein to interact and solubilize phospholipid vesicles. LCAT analysis, using reconstituted HDL particles containing the mutant apoA-I forms, showed that the variants (Δ165-175) and (G185→P, G186→P) reduced LCAT activation (60% compared to the wild type apoA-I). Mutants (Δ187-197), (Δ185-243), (Δ198-243), (Δ220-243) and (Δ232-243) reduced even more the activation to 37-48 % of the wild type apoA-I. These findings indicate that helix 7 and the carboxy-terminal helices 8-10 are important for LCAT activation. Cross-linking experiments showed that the carboxy-terminal domain of apoA-I participates in the self association of the protein in solution. The deletion of carboxyterminal domains of the protein results in formation of lower quantities of dimers, and inhibits the formation of higher order oligomers (aggregates) in solution. Pulse chase experiments showed a delay in the kinetics of secretion of the mutant forms (Δ165-243) and (Δ175-243), as demonstrated by the double increase in the half time of the intracellular forms of the mutant proteins compared to that of the wild type apoA-I. The deletion of the carboxy terminal amino acids 165-243 or 175-243 probably destabilizes the protein inside the cell and delays its secretion. In the context of studying the binding of apoA-I to the HDL receptor SR-BI, a newtechnique, called immunoreceptor assay, was developed and was used as a simple and powerful alternative to evaluate receptor-binding parameters of a variety of apoA-I-containing ligands, without the need for iodination. In this assay the unlabeled receptor-associated ligand is detected by quantitative immunoblotting. The analysis of different ligands showed that discoidal reconstituted HDL particles containing apoA-I bind with high affinity to SR-BI, while the lipid-free apoA-I and the pre-β-1 HDL do not exhibit SR-BI-dependent binding. Moreover the increase in the density of spherical HDL resulted in decrease in the binding affinity of HDL to SR-BI. Studies of the binding of reconstituted HDL particles containing the variant apoA-I froms showed that optimal binding of discoidal particles to SR-BI can be achieved by the central domain of apoA-I (residues 60-184) combined with either the amino or carboxy terminal domain. These findings demonstrate the important role of apoA-I in HDL binding to SR-BI and indicate that the amino (1-59) and carboxy (185-243) termini of apoA-I independently influence binding to SR-BI, either directly or through changes in the conformation of the core of apoA-I (residues 60-184). In addition to their use in the present study, the variant apoA-I forms generated will be valuable in the future for studies of selective uptake of cholesterol, mediated by SR-BI, for promoting cholesterol efflux from cells, for binding to other cell surface receptors, and for in vivo studies in transgenic animals.Η παρούσα διατριβή εστιάσθηκε στην ανάλυση της δομής και της λειτουργίας της αποΑ-Ι. Σκοπός της διατριβής ήταν να κατανοηθεί ο μηχανισμός με τον οποίο συγκεκριμένες λειτουργικές περιοχές και επιμέρους αμινοξέα της αποΑ-Ι συμβάλλουν στις φυσιολογικές της λειτουργίες όπως στην σύνδεση με φωσφολιπίδια, την ενεργοποίηση του ενζύμου Ακυλοτρανσφεράση της Λεκιθίνης-Χοληστερόλης (LCAT), την σύνδεση με τον υποδοχέα ΄καθαριστή' τάξης Β, τύπου Ι (SR-BI). Πραγματοποιήθηκε μεταλλαξιγένεση στο ανθρώπινο γονίδιο της αποΑ-Ι, και μετά από επιμόλυνση και επιλογή δημιουργήθηκαν σταθερές κυτταρικές σειρές που εκφράζουν τις μεταλλαγμένες μορφές της αποΑ-Ι. Oι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες απομονώθηκαν από το μέσο καλλιέργειας και χρησιμοποιήθηκαν σε λειτουργικές και δομικές μελέτες. Τα πειράματα σύνδεσης των μεταλλαγμένων μορφών με το φωσφολιπίδιο Διμυριστοϋλ-φωσφατιδυλο-χολίνη (DMPC) έδειξαν ότι η καρβοξυτελική περιοχή της αποΑ-Ι είναι σημαντική για την αλληλεπίδραση της αποΑ-Ι με λιποσώματα φωσφολιπιδίων. Η απαλοιφή τμημάτων της καρβοξυτελικής περιοχής της πρωτεΐνης (αμινοξέα 167-243) (έλικες 7-10) αναστέλλει την αλληλεπίδραση των μεταλλαγμένων μορφών με λιποσώματα φωσφολιπιδίων. Αντίθετα η σημειακή αντικάσταση των αμινοξέων γλυκινών στις θέσεις 185 και 186 από προλίνες δεν επηρεάζει την ταχύτητα διαλυτοποίησης λιποσωμάτων φωσφολιπιδίων. Η μελέτη της ικανότητας ενεργοποίησης του ενζύμου LCAT από δισκοειδή σωματίδια ανασυγκροτημένης HDL, που περιέχουν τις μεταλλαγμένες μορφές έδειξε ότι σε σύγκριση με τον φυσικό τύπο της αποΑ-Ι οι μεταλλαγμένες μορφές (Δ165-175) και (G185>P, G186>P) μειώνουν την ενεργοποίηση του νεζύμου LCAT σε ποσοστό 60%. Οι μεταλλαγμένες μορφές (Δ187-197), (Δ185-243), (Δ198-243), (Δ220-243) και (Δ232-243) μειώνουν ακόμη περισσότερο την ενεργοποίηση σε ποσοστά 37-48 %. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η έλικα 7 καθώς και οι καρβοξυτελικές έλικες 8-10 είναι σημαντικές για την ενεργοποίηση του ενζύμου LCAT. Τα πειράματα διασύνδεσης έδειξαν ότι η καρβοξυτελική περιοχή της αποΑ-Ι συμμετέχει στον σχηματισμό ολιγομερών της πρωτεΐνης σε διάλυμα. Η απαλοιφή τμημάτων της καρβοξυτελικής περιοχής της αποΑ-Ι επιτρέπει τον σχηματισμό μικρής ποσότητας διμερών, αλλά εμποδίζει τον σχηματισμό τριμερών και τετραμερών, σε υψηλές συγκεντρώσεις σε διάλυμα.Τα πειράματα ραδιοσήμανσης και απομάκρυνσης του ραδιενεργού αμινοξέος έδειξαν ότι υπάρχει επιβράδυνση στην κινητική της έκκρισης των μεταλλαγμένων μορφών (Δ165-243) και (Δ175-243). Ο χρόνος ημίσσειας ζωής της ενδοκυττάριας μορφής της αποΑ-Ι για τις μεταλλαγμένες μορφές είναι περίπου διπλάσιος αυτού της αποΑ-Ι του φυσικού τύπου. Οι απαλοιφές των καρβοξυτερματικών αμινοξέων 165-243 ή 175-243 πιθανόν αποσταθεροποιούν την αποΑ-Ι μέσα στα κύτταρα και επιβραδύνουν την έκκρισή της. Στα πλαίσια της μελέτης της σύνδεσης της αποΑ-Ι στον υποδοχέα της HDL, SR-BI, αναπτύχθηκε μια νέα τεχνική την οποία ονομάσαμε τεχνική ανοσο-υποδοχέα. Η τεχνική αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως απλή και εναλλακτική μέθοδος για την εκτίμηση της πρόσδεσης συνδετών που περιέχουν αποΑ-Ι στον υποδοχέα SR-BI χωρίς να απαιτείται η ραδιοσήμανσή τους. Με την τεχνική αυτή η πρόσδεση του μη-ραδιοσημασμένου συνδέτη σε κύτταρα εκτιμάται με ποσοτική ανοσο-αποτύπωση. Η ανάλυση διαφόρων συνδετών έδειξε ότι δισκοειδή σωματίδια ανασυγκροτημένης HDL που περιέχουν αποΑ-Ι συνδέονται με υψηλή συγγένεια στον υποδοχέα SR-BI, ενώ η ελεύθερη αποΑ-Ι και η μορφή της πρε-β-1 HDL δεν εμφανίζουν SR-BI-εξαρτώμενη σύνδεση. Επιπλέον η αύξηση της πυκνότητας των σωματιδίων της σφαιρικής HDL μειώνει την συγγένεια σύνδεσης τους με τον υποδοχέα SR-BI. Η μελέτη της σύνδεσης των μεταλλαγμένων μορφών της αποΑ-Ι υπό την μορφή δισκοειδών σωματιδίων έδειξε ότι η ισχυρή σύνδεση των σωματιδίων στον υποδοχέα SR-BI μπορεί να επιτευχθεί με την κεντρική περιοχή του μορίου της αποΑ-Ι (αμινοξέα 60-184), σε συνδυασμό με είτε την καρβοξυτελική είτε την αμινοτελική περιοχή της πρωτεΐνης. Συνεπώς η αμινοτελική (1-59) και η καρβοξυτελική (185-243) περιοχή του μορίου της αποΑ-Ι επηρεάζουν με ανεξάρτητο μηχανισμό την σύνδεση στον υποδοχέα SR-BI, είτε άμεσα, είτε μέσω αλλαγών στην διαμόρφωση της κεντρικής περιοχής (αμινοξέα 60-184). Συμπερασματικά οι μελέτες επιβεβαιώνουν τον σημαντικό ρόλο της αποΑ-Ι στην σύνδεση της HDL στον υποδοχέα SR-BI. Οι μεταλλαγμένες μορφές της αποΑ-Ι θα χρησιμοποιηθούν στο μέλλον σε μελέτες που αφορούν την επιλεκτική μεταφορά εστέρων χοληστερόλης, μέσω του υποδοχέα SR-BI, την έξοδο χοληστερόλης από κύτταρα, την σύνδεση σε άλλους κυτταρικούς υποδοχείς, καθώς και σε in vivo μελέτες με μεταφορά μέσω αδενοϊών σε ποντίκια

Efficiency and stock performance of EU banks: Is there a relationship?

The purpose of this paper is to examine whether the stock performance of EU listed banks is related to their efficiency. Our sample consists of 171 banks operating in 15 EU markets over the period 2002-2006. First, we use stochastic frontier analysis to estimate the cost and profit efficiency of banks, while controlling for environmental factors. Then, we investigate if changes in profit and cost efficiency are reflected in changes in stock prices. Our results indicate that the change in profit efficiency has a positive and significant impact on stocks prices; however, there is no relationship between changes in cost efficiency and stock returns.European banking SFA Efficiency Stock returns

Bank efficiency and share performance: Evidence from Greece

This article examines for the first time the association between the efficiency of Greek banks and their share price performance. Our analysis consists of three parts. First, we calculate the annual share price returns of the banks for each year between 2001 and 2005. Then we use data envelopment analysis to estimate the efficiency of the banks between 2000 and 2005. Finally, we regress the annual share price returns over the annual change of efficiency while controlling for changes in banks' size and risk. We find that the average technical efficiency under constant returns to scale is 0.931 and increases to 0.977 under variable returns to scale, resulting in a scale efficiency of 0.953. The regression results indicate a positive and statistically significant relationship between annual changes in technical efficiency and stock returns, while changes in scale efficiency have no impact on stock returns

Toll-Like Receptor 4 Gene (TLR4), but Not TLR2, Polymorphisms Modify the Risk of Tonsillar Disease Due to Streptococcus pyogenes and Haemophilus influenzae▿ †

Tonsillar disease (recurrent tonsillitis and/or tonsillar hypertrophy) is one of the most common human disorders, with Streptococcus pyogenes (group A beta-hemolytic streptococcus [GAS]) and Haemophilus influenzae representing the most common pathogens. Until now, no study has investigated why some individuals are more susceptible to tonsillar infections caused by specific bacteria than others. The aim of this study was to uncover possible associations between common Toll-like receptor gene (TLR) polymorphisms and tonsillar disease. The TLR2-R753Q, TLR4-D299G, and TLR4-T399I polymorphisms were determined in a cohort of 327 patients subjected to tonsillectomy due to recurrent tonsillitis (n = 245) and tonsillar hypertrophy (n = 82) and 245 healthy bone marrow donors. Associations of the aforementioned polymorphisms with the isolated bacterial strains after tonsillectomy were also investigated. Interestingly, carriers of the TLR4 polymorphisms displayed an approximately 3-fold increased risk for GAS infections (for TLR4-D299G, odds ratio [OR] = 2.81, 95% confidence interval [CI] = 1.16 to 6.79, P = 0.038; for TLR4-T399I, OR = 3.01, 95% CI = 1.29 to 7.02, P = 0.023), and this association was more profound in patients with recurrent tonsillitis. On the contrary, the presence of the TLR4-T399I polymorphism was associated with a 2-fold decreased risk of Haemophilus influenzae carriage (OR = 0.38, 95% CI = 0.15 to 0.96, P = 0.038). In the end, no significant differences were observed, considering the genotype and allele frequencies of the above-mentioned polymorphisms, between patients and controls. Our findings indicate that, regarding tonsillar infections, TLR4 polymorphisms predispose individuals to GAS infection, while they are protective against Haemophilus influenzae infection. This result further elucidates the role that host immune genetic variations might play in the susceptibility to common infections and tonsillar disease