Heme Oxygenase 1 Impairs Glucocorticoid Receptor Activity in Prostate Cancer

Glucocorticoids are used during prostate cancer (PCa) treatment. However, they may also have the potential to drive castration resistant prostate cancer (CRPC) growth via the glucocorticoid receptor (GR). Given the association between inflammation and PCa, and the anti-inflammatory role of heme oxygenase 1 (HO-1), we aimed at identifying the molecular processes governed by the interaction between HO-1 and GR. PCa-derived cell lines were treated with Hemin, Dexamethasone (Dex), or both. We studied GR gene expression by RTqPCR, protein expression by Western Blot, transcriptional activity using reporter assays, and nuclear translocation by confocal microscopy. We also evaluated the expression of HO-1, FKBP51, and FKBP52 by Western Blot. Hemin pre-treatment reduced Dex-induced GR activity in PC3 cells. Protein levels of FKBP51, a cytoplasmic GR-binding immunophilin, were significantly increased in Hemin+Dex treated cells, possibly accounting for lower GR activity. We also evaluated these treatments in vivo using PC3 tumors growing as xenografts. We found non-significant differences in tumor growth among treatments. Immunohistochemistry analyses revealed strong nuclear GR staining in almost all groups. We did not observe HO-1 staining in tumor cells, but high HO-1 reactivity was detected in tumor infiltrating macrophages. Our results suggest an association and crossed modulation between HO-1 and GR pathways.Fil: Leonardi, Daiana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Anselmino, Nicolás. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Brandani, Javier Nahuel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Jaworski, Felipe Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Paez, Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Mazaira, Gisela Ileana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica. Laboratorio de Biología Celular y Molecular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Meiss, Roberto P.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Nuñez, Myriam. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Físico Matemática; ArgentinaFil: Nemirovsky, Sergio Ivan. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Giudice, Jimena. McAllister Heart Institute; Estados Unidos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. University of North Carolina; Estados UnidosFil: Galigniana, Mario Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica. Laboratorio de Biología Celular y Molecular; ArgentinaFil: Pecci, Adali. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Gueron, Geraldine. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Vazquez, Elba Susana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Cotignola, Javier Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin

Polymorphisms in GSTP1, GSTM1 and GSTT1 genes are associated with the risk of relapse in patients with childhood Acute Lymphobastic Leukemia

Uno de los desafíos más importantes en oncología es poder predecir la progresión de la enfermedad. El objetivo del trabajo fue identificar polimorfismos que permitan distinguir pacientes con Leucemia Aguda (LA) con alto riesgo de presentar una recaída. Se reclutaron 194 pacientes con LA del Hospital Posadas. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética y todos los pacientes, o tutores legales, firmaron un consentimiento informado. Se extrajo ADN de linfocitos de sangre periférica y se genotipificaron 5 polimorfismos: Glutatión-S-Transferasas (GSTP1 c.313A>G (p.Ile105Val); GSTM1 nulo; GSTT1 nulo), Gen de Resistencia a Múltiples Drogas 1 (ABCB1/ MDR1 c.3435T>C), y Metilentetrahidro Folato Reductasa (MTHFR c.665C>T). Dos de los polimorfismos (GSTM1 y GSTT1) se estudiaron por PCR multiplex, y los otros tres por PCR-RFLP. Encontramos que el genotipo combinado de las tres GSTs está significativamente asociado con las recaídas (p=0,003). Cuando analizamos solo a los pacientes pediátricos (n=158) utilizando un modelo multivariado, comprobamos que el genotipo GSTP1 c.313GG aumenta el riesgo de recaídas (HR=5,4; 95%IC=1,7-17,2; p=0,005). Al estudiar solo a pacientes pediátricos con Leucemia Linfoblástica Aguda que tuvieron remisión completa (n=136), encontramos un resultado similar (HR=5,6; 95%IC=1,8-17,9; p=0,004). Estos hallazgos indican que el genotipo de las GSTs estaría afectando la evolución de los pacientes con LA. La confirmación de estos resultados ayudará a elegir el mejor esquema de tratamiento y seguimiento para cada paciente diagnosticado con LA según su genotipo.The prediction of disease progression is one of the biggest challenges in oncology. The aim of this study was to find polymorphisms that help to identify patients diagnosed with Acute Leukemia (AL) who are at high risk of relapse. We recruited 194 patients with AL from Hospital Posadas. The protocol was approved by the Ethic Committee and all patients, or guardians, signed an informed consent. Germline DNA was isolated from peripheral blood lymphocytes and 5 polymorphisms were genotyped: Glutathion-S-Transferases (GSTP1 c.313A>G (p.Ile105Val); GSTM1 null; GSTT1 null), Multiple Drug Resistance gene 1 (ABCB1/MDR1 c.3435T>C), and Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR c.665C>T). Two polymorphisms (GSTM1 y GSTT1) were analyzed by multiplex PCR and the other three by PCR-RFLP. We found that the GSTs combined genotype is significantly associated with relapse (p=0.003). When we analyzed only the pediatric patients (n=158) using a multivariate model, we found that the GSTP1 c.313GG genotype increases the risk of relapse (HR=5.4; 95%CI=1.7-17.2; p=0.005). We further restricted the analysis to pediatric patients with Acute Lymphoblastic Leukemia with complete remission (n=136) and found a similar result (HR=5.6; 95%CI=1.8-17.9; p=0.004). These results show that the genotype of the GSTs might modify the AL progression. The validation of these findings will help to choose a better treatment and follow-up schema for each patient diagnosed with AL according to their genotype.Fil: Cotignola, Javier Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Leonardi, Daiana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Nuñez, Myriam Carmen. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: de Siervi, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Alfonso, Graciela. Hospital Nacional "A. Posadas"; ArgentinaFil: Riccheri, Cecilia. Hospital Nacional "A. Posadas"; ArgentinaFil: Vazquez, Elba Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

Improving risk stratification of patients with childhood acute lymphoblastic leukemia: Glutathione-S-Transferases polymorphisms are associated with increased risk of relapse

The inclusion of genotype at Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) diagnosis as a genetic predictor of disease outcome is under constant study. However, results are inconclusive and seem to be population specific. We analyzed the predictive value of germline polymorphisms for childhood ALL relapse and survival. We retrospectively recruited 140 Argentine patients with de novo ALL. Genotypes were analyzed using PCRRFLP (GSTP1 c.313A > G, MDR1 c.3435T > C, and MTHFR c.665C > T) and multiplex PCR (GSTT1 null, GSTM1 null). Patients with the GSTP1 c.313GG genotype had an increased risk for relapse in univariate (OR = 2.65, 95% CI = 1.03-6.82, p = 0.04) and multivariate (OR = 3.22, 95% CI = 1.17-8.83, p = 0.02) models. The combined genotype slightly increased risk for relapse in the univariate (OR = 2.82, 95% CI = 1.09-7.32, p = 0.03) and multivariate (OR = 2.98, 95% CI = 1.14-7.79, p = 0.03) models for patients with 2/3-risk-genotypes (GSTT1 null, GSTM1 null, GSTP1 c.313GG). The Recurrence-Free Survival (RFS) was shorter for GSTP1 c.313GG (p = 0.025) and 2/3-risk-genotypes (p = 0.021). GST polymorphisms increased the risk of relapse and RFS of patients with childhood ALL. The inclusion of these genetic markers in ALL treatment protocols might improve risk stratification and reduce the number of relapses and deaths.Fil: Leonardi, Daiana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Abbate, María Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Riccheri, Maria C.. Ministerio de Salud de la Nación. Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Nuñez, Myriam Carmen. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisico Matemática. Cátedra de Matemáticas; ArgentinaFil: Alfonso, Graciela. Ministerio de Salud de la Nación. Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Gueron, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: de Siervi, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Vazquez, Elba Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Cotignola, Javier Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

Glutathione-S-transferase (GST) polymorphisms are associated with relapse after radical prostatectomy

BACKGROUND: Organ confined prostate cancer (PCa) can be cured by radical retropubic prostatectomy (RRP); however, some tumors will still recur. Current tools fail to identify patients at risk of recurrence. Glutathione-S-transferases (GSTs) are involved in the metabolism of carcinogens, hormones and drugs. Thus, genetic polymorphisms that modify the GST activities may modify the risk of PCa recurrence. METHODS: We retrospectively recruited Argentine PCa patients treated with RRP to study the association between GST polymorphisms and PCa biochemical relapse after RRP. We genotyped germline DNA in 105 patients for: GSTP1 c.313A4G (p.105 Ile4Val, rs1695) by PCR-RFLP; and GSTT1 null and GSTM1 null polymorphisms by multiplex PCR. Kaplan–Meier curves and Cox proportional hazard models were used to evaluate these associations. RESULTS: Patients with GSTP1 c.313GG genotype showed shorter biochemical relapse-free survival (BRFS) (P ¼ 0.003) and higher risk for recurrence in unadjusted (Hazard ratio (HR) ¼ 3.16, 95% confidence interval (95% CI) ¼ 1.41–7.06, P ¼ 0.005) and multivariate models (HR ¼ 3.01, 95% CI ¼ 1.13–8.02, P ¼ 0.028). We did not find significant associations for GSTT1 and GSTM1 genotypes. In addition, we found shorter BRFS (P ¼ 0.010) and increased risk for recurrence for patients having two or more risk alleles when we combined the genotypes of the three GSTs in multivariate models (HR ¼ 3.06, 95% CI ¼ 1.20–7.80, P ¼ 0.019). CONCLUSIONS: Our results give support to the implementation of GSTs genotyping for personalized therapies as a novel alternative for PCa management for patients who undergo RRP. To the best of our knowledge, this is the first study that examined GST polymorphisms in PCa progression in Argentine men. Replication of our findings in larger cohort is warranted.Fil: Cotignola, Javier Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Leonardi, Daiana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Shahabi, A.. University Of Southern California; Estados UnidosFil: Acuña, Alejandro Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Stern, M. C.. University Of Southern California; Estados UnidosFil: Navone, N.. University of Texas; Estados UnidosFil: Scorticati, C.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: de Siervi, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Mazza, O.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Vazquez, Elba Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

Resumos concluídos - Saúde Coletiva

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